8.4.3溶解速度及其影响因素【掌】

　　1.溶解速度的概念　溶解速度是指单位时间内所溶解药物的量，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。

　　2.影响因素

　　固体药物的溶解是一个扩散过程，根据Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：

　　1）升高温度，增加药物分子的扩散系数D；

　　2）搅拌，可减少扩散层的厚度δ； [医 学教育网 搜集整理]

　　3）减小药物粒径，增加药物与溶出介质接触的表面积S.

　　8.5滤过

　　8.5.1概述 滤过是指用多孔性介质（滤过介质、滤材），使固-液或固-气混合物分离的一种操作。滤过是药剂中的一项基本操作，用于液体药剂的除杂质、除沉淀、除细菌、空气的净化及除去溶剂。

　　8.5.2滤过机理与影响因素

　　1.滤过机理

　　1）介质滤过

　　（1）表面（筛析）截留作用粒径大于滤过介质孔径的固体粒子被截留在滤过介质的表面。常用的筛析作用的滤过介质有微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜等。

　　（2）深层截留作用粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的内部，被截留在介质的深层而分离的作用。如砂滤棒、垂熔玻璃滤器、石棉滤过板等遵循深层截留作用机理。

　　2）滤饼滤过固体粒子聚集在滤过介质的表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。

　　2.滤过的影响因素滤过的压力、药液的粘度、滤过介质的孔径、滤饼中的毛细管半径与长度等

　　3.提高过滤速度的措施

　　1）改变压力采用加压或减压的方法

　　2）降低药液粘度趁热滤过

　　3）加入助滤剂减少滤材的毛细孔堵塞。常用的助滤剂有活性炭、纸浆、硅藻土等。

　　4）更换滤材或动态滤过减小滤渣的阻力

　　5）先粗滤再精滤滤过时先用孔径大的滤过介质（如滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布、砂滤棒等）滤过，再用孔径小的滤过介质（如垂熔玻璃、微孔薄膜等）滤过。

　　8.5.3滤过器

　　1.砂滤棒砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。

　　2.垂熔玻璃滤过器

　　1）特点化学性质稳定，对药液pH值无影响；滤过时不脱渣，无吸附作用；易清洗，可热压灭菌。

　　2）按形状分类滤棒、滤球和漏斗。

　　3）规格　是按滤板孔径大小来划分的，有1~6号。6号孔径最小，在2μm以下，可用于滤菌；4号多用于减压或加压过滤，3号多用于常压过滤。3号和4号垂熔玻璃滤过器常用于注射液的二级滤过（精滤）。

　　3.微孔滤膜滤过器

　　1）特点 微孔滤膜的孔径小而均匀，对微粒的截留能力强；空隙率大，阻力小，滤速快；无介质脱落；不影响药液的pH值；吸附性小；滤膜用后弃去，不会产生交*污染。主要缺点是易堵塞、易破碎。药液需经粗滤和精滤后才可用微孔滤膜滤过，使用前需做完整性检查。

　　2）应用 微孔滤膜的孔径在0.0025~14μm范围内，孔径不同则用途不同。

　　（1）需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜；

　　（2）用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜；

　　（3）微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内；

　　（4）菌检。

　　8.6空气净化技术

　　8.6.1空气净化技术的概念

　　8.6.2空气净化的意义 减少或消除由于异物污染对制剂质量的影响，保证制剂的安全性。

　　8.6.3 空气净化的标准 按每升空气中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允许数为标准，洁净室的净化程度分为以下几个级别：100级、1万级、 10万级、 30万级。洁净室空气质量除洁净度（微粒数）要求外，还有温度（18~26℃）、相对湿度（40%~60%）、压力（保持正压）的要求。这四个要求是洁净 室设计的标准。

　　8.6.4含尘浓度的测定方法 www.med66.com

　　1.光散射式粒子计数测定法

　　2.滤膜显微镜计数测定法

　　3.光电比色计数测定法

　　8.6.5空气滤过

　　空气净化的手段主要是滤过，采用不同的滤过方法和过滤介质，滤除空气中的微粒。

　　1.空气滤过机理 [医 学教育网 搜集整理]

　　空气滤过属于介质滤过，也分为表面滤过与深层滤过，同时也存在着惯性作用、扩散作用、拦截作用和静电作用。

　　2.空气滤过的影响因素

　　1）微粒的大小大粒径的粒子由于惯性、拦截作用显著容易滤除；小粒径的粒子扩散作用显著，易被介质吸附而被滤除；中等粒径的粒子滤过效率低。

　　2）滤过风速

　　3）介质纤维直径和密实性

　　4）附尘作用

　　3.空气滤过器

　　1）初效滤过器

　　2）中效过滤器

　　3）高效滤过器

　　8.6.6洁净室的设计

　　1. 设计的标准制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，通常分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生 产区没有洁净度要求；控制区的洁净度要求为10万级；洁净区的洁净度要求为1万级的一般无菌工作区；无菌区的洁净度要求为100级。

　　2.洁净室的气流形式

　　1）层流 由高效滤过器送来的洁净空气，如果是以层流形式进入洁净室，则可达到100级的洁净度。分为水平层流与垂直层流两种形式。

　　2）乱流（紊流）洁净空气以乱流的形式进入洁净室，只能稀释含尘空气，达到10万级的洁净度。

　　8.7注射剂的灭菌及无菌技术【掌】

　　8.7.1概述

　　1.灭菌法的概念 是指用热力或其他适宜方法将物质中的所有微生物杀灭或除去的方法。灭菌效果以杀灭芽胞为准。而“防腐”指的是用低温或化学药片防止和抑制微生物生长繁殖；“消毒”指的是用物理或化学方法将病原微生物杀死。注意区分此三个概念。

　　2.药剂学中灭菌原则既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、有效性与安全性。

　　8.7.2物理灭菌法

　　1.干热灭菌法指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。

　　1）火焰灭菌法不适宜药品的灭菌，而适用于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。

　　2） 干热空气灭菌法在高温干热空气中灭菌的方法。本法穿透力弱、灭菌温度较高，灭菌时间较长。药典规定为160℃~170℃需2小时以上； 170℃~180℃需1小时以上；250℃需45分钟。热原经250℃30分钟或200℃以上45分钟可遭破坏。本法适用于既耐热又不允许湿气穿透的物 品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。

　　2.湿热灭菌法在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。此法灭菌效率高，因为有水分存在，蒸汽潜热大、穿透力强，使微生物的蛋白质更容易变性或凝固而死亡。

　　1）煮沸灭菌法是把待灭菌的物品放入沸水中加热灭菌的方法，通常煮沸时间为30~60min.

　　2）流通蒸汽灭菌法是在常压下用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，通常灭菌时间为30~60min.

　　流通蒸汽法和煮沸灭菌法的灭菌效果不如热压灭菌法可*，不能保证杀灭所有的芽胞，但操作简便、使用安全。适用于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可以考虑加入抑菌剂。

　　3）热压灭菌法是用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。

　　（1）特点灭菌可*，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，应用广泛。

　　（2）灭菌条件 115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min.

　　（3）适用范围凡能耐受高压蒸汽的制剂（如输液、注射液、眼药水、合剂等）、玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等均能采用此法。

　　（4）使用该法的注意事项：a必须使用饱和蒸汽；b必须将灭菌器内的空气排除；c灭菌时间必须从全部药液温度达到要求温度时算起；d为避免压力和温差太大而使物品冲出或玻璃瓶炸裂，灭菌完毕后必须使压力逐渐降到0，才能放出锅内蒸气，缓慢打开灭菌锅。

　　4）影响湿热灭菌的因素

　　（1）细菌的种类与数量

　　（2）药物的性质与灭菌的时间

　　（3）蒸气的性质应使用饱和蒸气

　　（4）介质的性质

　　5）低温间歇灭菌法适用于不耐高温的制剂的灭菌。但费时、对芽胞的杀灭效果不理想，必要时应加入抑菌剂。

　　3.射线灭菌法

　　1）γ-射线辐射灭菌法特点是不升高被灭菌产品的温度，穿透性强，适用于维生素、抗生素、激素、医疗器械、高分子材料等不耐热的物品的灭菌。还可对已包装好的制剂灭菌，可减少污染。

　　2）紫外线灭菌法最强灭菌的紫外线波长是254nm.其灭菌的机理是，紫外线作用于微生物核酸蛋白，促使其变性，同时空气受紫外线照射产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。本法适用于物体表面、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌。

　　3）微波灭菌法该法适用于水性药液的灭菌，具有快速、均匀、节能、环保等特点。

　　4.滤过除菌法是指用除菌滤器除去活的或死的微生物的一种方法。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器（孔径0.22μm）或G6号垂熔玻璃漏斗。本法适用于对热不稳定的药物溶液，以及水和气体的除菌。除菌过程要在无菌条件下操作，以免污染。

　　8.7.3 D、Z、F、F0值的意义

　　1.D值 微生物的耐热系数，指在一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间。以分钟表示。

　　2.Z值 灭菌的温度系数，指某一种微生物的D值减少到原来的1/10（下降一个对数单位）时，所需升高的温度值（℃），通常取10℃。

　　3.F与F0值 是验证灭菌方法可*性的参数，具有简单、准确、灵敏的特点。

　　1）F值 是验证干热灭菌法灭菌效果的参数，其参比温度是170℃；

　　2）F0值 是相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。

　　（1）物理F0值 参比温度是121℃，是以最耐热的嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值是10℃。数学表达式：

　　F0＝△t∑10（T－121）/10 　　（8－2）

　　显 然，F0值为一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同所相当的时间。它是把各温度下的灭菌效果都 转化为121℃下灭菌的等效值。因此，F0值是标准灭菌时间（min）。在灭菌过程中，只要记录灭菌温度与时间，就可算出F0值。F0值为 8~12min.

　　（2）生物F0值 其值等于D121值与微生物的对数降低值的乘积，即：

　　F0＝D121×（lgN0 －lgNt） （8－3）

　　式中，N0为微生物的初始数，Nt为灭菌后预期达到的微生物残存数，又称染菌度概率。一般Nt达到了10－6，即认为达到了可*的灭菌效果。式中可见，N0越大，灭菌时间越长。故制备过程中应尽量减少污染。

　　8.7.4化学灭菌法

　　1.概念 用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效。目的在于减少微生物的数量，控制一定水平的无菌状态。

　　2.气体灭菌法利用环氧乙烷气体、甲醛蒸气、丙二醇蒸气等杀菌性气体进行杀菌的方法。环氧乙烷可应用于粉末注射剂、不耐热的医用器具、设施、设备等。甲醛气体、丙二醇气体适用于操作室内的灭菌。

　　3.化学药剂灭菌法利用药液杀灭微生物的方法。该法常应用于其它灭菌法的辅助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴铵溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。

　　8.7.5无菌操作法和无菌检查法

　　1.概念 把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

　　2.特点 必须在无菌操作室或无菌操作柜内进行。所用的一切用具、材料以及环境，均须灭菌处理。按无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，大多需加入抑菌剂。 www.med66.com

　　3.适用范围不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。

　　4.无菌检查方法

　　1）直接接种法

　　2）薄膜滤过法

　　8.8注射剂的制备

　　8.8.1概述

　　1.注射剂的工艺流程 包括容器的处理、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。

　　注射剂的容器和处理方法 检查一切割一圆口一安瓿的洗涤一干燥或灭菌

　　注射剂的制备流程 原辅料的准备一配制一滤过一灌封一灭菌一质量检查

　　2.对环境洁净度的要求

　　1）容器的干燥、灭菌应在控制区内进行；冷却应在洁净内进行。

　　2）注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。

　　3）可灭菌的产品可在控制区操作