第15章 生物药剂学

　　一、概述

　　（一）生物药剂学的概念

　　生物药剂学（Biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）之间关系的一门药剂学分支学科，从20世纪60年代开始已经得到了深入的发展，为客观评价制剂的处方设计、质控方法和生产工艺以及临床合理用药提供了科学的依据。

　　生物药剂学中研究的剂型因素，不仅是指片剂、注射剂、软膏剂等狭义的剂型，而是广义地包括与剂型有关的各种因素，主要有：

　　①药物的某些化学性质

　　②药物的某些物理性质

　　③药物制剂的处方组成

　　药物的剂型及用药方法

　　④药物的剂型及用药方法

　　⑤制剂的工艺过程

　　生物药剂学中的生物因素包括：①种族差异；②性别差异；③年龄差异；④遗传差异；⑤生理与病理条件的差异

　　（二）生物膜的结构

　　体内具有吸收功能的主要组织为上皮组织，它是由上皮细胞组成的，上皮细胞膜是一种生物膜，其构造和性质决定药物吸收的难易程度。

　　在生物膜内，蛋白质与类脂质（主要是磷脂）呈聚集状态，类脂质构成双分子层。

　　（三）药物通过生物膜的转运机理

　　1.被动扩散（passive diffusion）

　　被动扩散的特点是：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，故也称为单纯扩散。膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。

　　被动扩散有二条途径：①溶解扩散；②限制扩散。

　　2.主动转运（active transport）

　　一些生命必需物质（如K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型等。主动转运有如下特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；③主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；⑤受代谢抑制剂的影响，⑥主动转运有结构特异性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的主动转运特性；⑦主动转运还有部位特异性。

　　3.促进扩散（facilitated diffusion）

　　促进扩散又称中介转运（meadiated transport）或易化扩散，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。促进扩散具有载体转运的各种特征：有饱和现象，与被动扩散不同之处在于：促进扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度转运，转运的速率大大超过被动扩散。

　　4.胞饮作用

　　胞饮作用是细胞摄取药物的另一种形式，主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，称为胞饮。某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。

　　二、药物的胃肠道吸收及其影响因素

　　（一）药物在胃肠道的吸收

　　吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程。（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药等都存在吸收过程。药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。小肠中药物的吸收以被动扩散为主。是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主。

　　（二）影响药物在胃肠道吸收的生理因素

　　1.胃肠液成分与性质对吸收的影响

　　胃液pH变化，可使弱酸性药物在胃中吸收发生变化。药物吸收部位的pH值对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药物的吸收至关重要。大多数有机药物都是弱酸性或弱碱性物质，消化道中的不同pH或其变化，都会影响药物的解离状态，从而影响药物制剂的吸收和生物利用度。主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行的，一般不受消化道pH变化的影响。［医学 教育网 搜集整理］

　　胆汁中的的胆酸盐对难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但与新霉素和卡那霉素等生成不溶性物质而影响吸收。

　　2.胃排空对吸收的影响

　　（1）胃排空速率 胃排空速率表观为一级速度过程：

　　影响胃排空速率的因素很多，与内容物的物理性状和化学组成有关。黏度低，渗透压低时，一般胃排空速率较大；稀的软体食物比稠的或固体食物的胃排空快；服用某些抗胆碱药物、抗组织胺药物、麻醉药物时，胃排空速率都可下降。

　　胃排空的快慢，对药物消化道中的吸收有一定影响。由于大多数药物在小肠中吸收好，胃排空加快，药物到达小肠部位时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速率快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。

　　3.胃肠道蠕动对吸收的

　　胃蠕动可使食物与药物充分混合，有利于胃中药物的吸收，小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。

　　4.循环系统对吸收的影响

　　循环系统的循环途径的流量的大小都对药物吸收及血药浓度产生影响。在胃、小肠和大肠吸收的药物都经门静脉进入肝脏。肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，所谓的药物"首过作用"，药物的首过作用愈大，药物被代射的越多，其有效血药浓度下降也愈大，药效受到明显的影响。

　　在胃的吸收中，血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。

　　药物从消化道向淋巴系统中的转运，也是药物吸收转运的重要途径之一。经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首过作用的影响，因而对在肝脏中首过作用强的药物及一些抗癌药，定向淋巴系统吸收和转运有很大的临床意义。

　　5.食物对吸收的影响

　　食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收；

　　当食物中含有较多脂肪时，由于能够促进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，有时对溶解度制别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。

　　（三）影响药物在胃肠道吸收的剂型因素

　　1.药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响

　　未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，由于非解离型和解离型的比例与环境的pH 直接相关。同时，脂溶性又与药物的油/水分配系数有关。这种以油水分配系数和解离状况决定药物吸收的假说，被称为pH分配假说。其关系可用Henderson-Hasselbalch缓冲方程式表示：

　　弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，吸收较好，而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利用吸收。

　　除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与pH分配假说相当一致。但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定与pH人配假说相吻合。一般情况下，小肠中的吸收比pH分配假说预测的值要高。其原因主要是肠黏膜具有巨大在的表面积，另外解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔以及细胞旁路通道吸收。对于两性药物，则在等电点的pH时吸收最好。

　　2.药物的溶出速度对吸收的影响

　　固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂等口服时，必须先经过崩解、释放、溶解后，才可能被上皮细胞膜吸收。尤其对难溶性药物或溶出速度很慢的药物及其制剂，药物从固体制剂中的释放溶出很慢，其溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段，溶出速度的理论依据是Noyes-Whitney的扩散理论，按下列方程式表示：

　　药物的溶出速度与S（即药物的表面积）、Cs（即药物的溶解度）和K（即溶出速率常数）成正比。故对于溶解度小的药物制成的片剂或其他固体剂型，各国药典常规定测定溶出速度，作为体外控制质量的方法之一。

　　（1）粒子大小对药物溶出速度的影响 药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度就会越大。为达到增加某些难溶性药物的溶解速度和吸收的目的，可采用药物微粉化技术，还可采用固体分散体技术和控制结晶法制备微晶。［医学 教育网 搜集整理］

　　在胃液中不稳定的药物如青霉素、红霉素等、对胃肠刺激性强的药物如呋喃 啶等，不宜采用微粉化技术制备制剂。

　　（2）多晶型对药物溶出速度的影响 各种晶型往往具有不同的物理性质如密度、熔点、溶解度、溶出速率等，它们的生物活性和稳定性也有所不同。

　　（3）溶剂化物对药物溶出速度的影响 一般溶出速率大小顺序为：有机溶剂化物>无水物>水合物。

　　（4）成盐对药物溶出速度的影响 难溶性的弱酸制成钾盐或钠盐、难溶性弱碱制成盐酸盐或其它强酸盐后，由于溶解度增加，能够在胃肠液中迅速溶解，可使制剂的溶出速度增大，生物利用度提高。

　　3.药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响

　　某些药物由于胃肠道pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径给药。

　　4.药物的具体剂型、给药途径对吸收的影响

　　剂型是药物应用的必要形式，药物的药理作用必须通过剂型才能发挥效用。同一药物经加工制成不同的剂型后，往往可以呈现不同的效应，如药物的起效时间、作用强度、作用部位及持续时间、毒副作用等。由于剂型不同，用药部位及给药途径不同，可以影响到药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，从而影响到药理效应。

　　静脉注射药物直接进入体循环，不存在吸收过程，发挥药理作用最快，可以认为药物被机体百分之百利用。口服制剂吸收后必须通过肝脏，其中一部分药物受到肝脏中的药物代谢酶代谢后，再进入体循环，吸收总量低于静脉注射给药；肌肉及皮下注射液药效慢于静脉注射，但比口服给药起效快，吸收量多；气雾剂可以通过肺部吸收，被吸收的药物不经肝脏直接进入体循环，可避免首过作用，栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经黏膜给药制剂可经吸收部位血液循环直接进入体循环，也可绕过肝脏首过效应。

　　一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液>混悬液>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂。

　　三、药物的非胃肠道吸收

　　（一）注射部位吸收

　　注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环。药物吸收路径短，影响因素少，故一般注射给药吸收速度快，生物利用率比较高。

　　如难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间进可采用皮下注射。皮内注射吸收差。

　　药物的理化性质能影响药物的吸收。分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。

　　药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液。

　　（二）肺部吸收

　　巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝脏首过效应影响。

　　呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物从呼吸道吸收主要为被动扩散过程。药物的脂溶性、油水分配系数和分子量大小影响药物吸收。脂溶性药物易吸收、水溶性药物吸收较慢；分子量小于1000的药物吸收快，大分子药物吸收相对较慢。

　　气雾剂或吸入剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10μm的粒子沉积于气管中，2~10μm的粒子到达支气管与细支气管，2～3μm的粒子可到达肺部，

　　（三）鼻黏膜吸收

　　鼻黏膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点有：①鼻黏膜内的丰富血管和鼻黏膜的高度渗透性有利于全身吸收；②可避开肝脏的首过作用、消化酶的代谢和药物在胃肠液中的降解；③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；④鼻腔内给药方便易行。［医学 教育网 搜集整理］

　　（四）口腔黏膜吸收

　　流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏的首过作用。

　　口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服首过作用强或在胃肠道中易隆解的药物，舌下给药生物利用度显著提高。

　　颊黏膜给药近年来受到重视，主要原因在于能够避免肝脏的首过效应，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂释放。

　　药物通过口腔黏膜吸收大多属于被动扩散，亲脂性药物由于分配系数大，膜渗透系数较高，吸收速度较快。亲水性药物由于分配系数小，很难透过细胞脂质屏障，大多数弱酸和弱碱类药物的口腔黏膜吸收与其分配系数成正比，遵循pH-分配学说。

　　（五）阴道黏膜吸收

　　药物通过阴道黏膜以被动扩散透过细胞膜的脂质通道为主。