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典型患者根据贫血、黄疸和脾大等临床特征及相关的实验室检查，结合家族遗传史，不难做出诊断。部分患者因临床表现轻微，可能在再障危象发作时才首次就诊。此时网织红细胞降低，骨髓幼红细胞减少，此时就诊可造成误导，应予注意。
轻型或非典型病例特别是成年发病的患者有时与自身免疫性溶血性贫血在鉴别诊断上发生困难，因后者也可出现球形红细胞及渗透性脆性减低，如Coombs试验阴性就更增加区分难度，红细胞膜蛋白和相应基因分析有助于两者的鉴别。其他需鉴别的疾病还有如黄疸型病毒性肝炎以及先天性非球形红细胞溶血性贫血等。
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