[概述及分类]

　　四环素类是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素。是快效抑菌剂，在高浓度时也具杀菌作用。包括金霉素、土霉素、四环素及半合成多西环素，甲烯土霉素、二甲胺四环素及地美环素、美他霉素等均是氢化骈四苯的衍生物。

　　四环素类可分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我国不生产。四环素和土霉素较常用。半合成品有多西环素和米诺环素，前者在我国较为常用。

　　[基本结构及理化性质]

　　本类药物的化学结构中均具有菲烷的基本骨架，为酸碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。

　　[作用特点]

　　四环素类的四环素、多丙环素、米诺环素，在抗菌作用比较上后者最强，不良反应也更少。米诺环素又是高脂溶性药物，易进入人体组织和滑膜液等体液中。同时，用于治疗风湿病，亦未见导致菌群失调，增加感染性机会，可望成为改善病情的抗风湿药物。

　　四环素类和氯霉素的抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，故常称为广谱抗生素。

　　本类药物必须先进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性细菌，药物首先以被动扩散方式经细胞外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经细胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对于革兰阳性细菌，药物进入的转运机制还不十分清楚。

　　四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。其抗菌机制主要为与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。

　　[作用机制]

　　其作用机制主要是阻止氨酰基与核糖核蛋白体的结合，阻止肽链的增长和蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长，高浓度时也有杀菌作用。

　　四环素类药物的作用机理是抑制细菌蛋白质的合成，主要对细菌蛋白质合成的肽链合成阶段及终止阶段起作用。细菌对四环素类药物能产生耐药性，而且3种药物之间有交叉耐药现象。四环素类药物可防治家禽多种疾病，如伤寒、白痢、霍乱、传染性滑膜炎、传染性鼻炎、慢性呼吸道病、链球菌病、葡萄球菌病、李氏杆菌病、螺旋体病及球虫病等。此外，还具有减轻应激反应、增加产蛋量和提高孵化率等效力。

　　[耐药性及产生机制]

　　由于药物化学结构相似，细菌又易产生耐药性，所以也易产生交叉耐药性。产生耐药性的原因，可能是细菌对本类抗生素的通透性下降，致使菌体内药物浓度低下，而达不到抑菌作用。

　　细菌对本类药物的耐药性为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多。耐药产生的机制有四种：⑴药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成不受药物影响；⑵药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物的进入；⑶细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；⑷细菌产生灭活酶，使药物失活。

　　[药代动力学]

　　1.体内存在状态

　　作为一种体内的生物大分子，白蛋白是血浆的主要蛋白。研究药物与白蛋白的作用，以及药物、金属离子、白蛋白相互竞争作用是药物动力学及临床药理学的主要内容，对搞清药物在体内中的存在状态十分必要，实验表明四环素类药物能与血浆蛋白结合，其结合率OTC为35%，TC为35.6%～55.0%.四环素类药物与金属离子的配合物再和生物大分子（BSA）作用时，随着BSA量的增加，吸光度逐渐降低，最后分解，金属离子的存在降低了药物与BSA的结合常数，而BSA又可分解药物与金属离子的配合物。研究体内一些小分子如氨基酸、维生素、配合剂等与药物以及与配合物的作用，发现这些小分子与药物不发生直接作用，但可与药物竞争共存的金属离子，使M-TC（OTC）配合物分解，四环素类药物与Eu、Zn，Zr、Cu等金属形成的配合物进入体内以后，血清可以使这些配合物分解。研究表明四环素类药物无论是配合物形式还是游离形式进入体内后，在复杂体液环境中都会以游离状态存在，尿中无配合物存在。

　　2.体内过程

　　各种四环素口服吸收的程度不同。土霉素，地美环素和四环素的吸收率60%～80%，多西环素和米诺环素的吸收率达90%或更高。食物会影响四环素类的吸收，但多西环素和米诺环素除外。含铝、钙和镁的抗酸剂，或含铁制剂都会减少四环素类的吸收。土霉素和四环素的血浆半衰期约8h；地美环素13h；多西环素和米诺环素为16～20h.四环素类可穿透进入大多数组织和体液，但脑脊液中的水平达不到可靠的治疗浓度。

　　[药理性能]

　　四环素类抗生素具有抗风湿作用的药理机制有以下四个方面：

　　（1）对支原体和衣原体活性有较强的抑制作用。将从关节炎病人膝关节中分离得到的衣原体注射到兔和猴的膝内，同样能引起关节炎。从反应性关节炎病人关节中也可检查出沙眼衣原体DNA.因此，支原体和衣原体是引起关节炎的可能原因。四环素等为广谱抗生素，主要用于立克次体、衣原体、支原体等病原体和多种细菌感染。

　　（2）抑制基质金属蛋白酶的活性。在RA的破坏性炎症过程中，胶原酶、明胶酶等基质金属蛋白酶起到重要作用。国外报告，RA病人在行关节形成术前口服米诺环素，每次100毫克，每日两次，10日后滑膜组织的胶原分解活性较未用该药时低。将米诺环素直接加到RA病人滑膜组织培养液中也能抑制胶原酶的活性。

　　（3）抑制磷脂酶A_2（PLA_2）的活性。磷脂酶A_2是一种炎性介质，被认为参与了RA的发病机制，在RA病人滑膜液中可检出PLA_2.米诺环素的浓度为20毫克/升时，对RA、骨关节炎和银屑病性关节炎病人滑膜液中的PLA_2活性的抑制率可达62%～68%。

　　（4）对氧自由基有较强的清除作用。活性氧自由基也是一种炎性介质，米诺环素对全血吞噬细胞产生的氧自由基都有强的清除作用。

　　[临床应用]

　　四环素类主要用于治疗尿路感染；立克次体，衣原体，支原体和弧菌感染；慢性支气管炎急性发作；莱姆病；志贺菌病；布氏菌病；腹股沟肉芽肿及替代青霉素治疗梅毒。多西环素用于治疗耐氯喹的恶性疟原虫引起的疟疾，地美环素用于治疗不适当的抗利尿激素综合征。产青霉素酶淋球菌对四环素有耐药性。

　　目前主要用于立克次体、衣原体、支原体及回归热螺旋体等非细菌性感染和布氏杆菌病，以及敏感菌引起的呼吸道、胆道、尿路及皮肤软组织等部位的感染。

　　1.四环素作为首选或选用药物可用于下列疾病的治疗：（1）立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病、柯氏立克次体肺炎和Q热；（2）支原体感染如支原体肺炎、解脲脲原体所致的尿道炎等；（3）衣原体属感染，包括肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿及沙眼衣原体感染等；（4）回归热螺旋体所致的回归热；（5）布鲁菌病（需与氨基糖苷类联合应用）；（6）霍乱；（7）土拉热杆菌所致的兔热病；（8）鼠疫耶尔森菌所致的鼠疫。

　　2.四环素类亦可用于对青霉素类抗生素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病、非淋菌性尿道炎和钩端螺旋体病的治疗。

　　3.也可用于炎症反应显著痤疮的治疗。

　　[不良反应]

　　①胃肠道反应是常见的不良反应之一，约占10％的病例。表现恶心、呕吐、胃区不适、腹胀、腹泻，重者出现食管溃疡。反应多与药物直接刺激有关。

　　②四环素促使核黄素自肾脏排泄增多，造成维生素B2缺乏，导致口、咽溃疡，黑毛苔，肛门周围疼痛及腹泻等。

　　③引起肝肾功能损害，轻者出现肝功能异常，长期或大量应用导致肝细胞脂肪浸润变性。而在妊娠、休克及败血症病例可发生致死性肝毒性反应。曾多次报道孕妇应用2～4g/d四环素治疗肾盂肾炎后发生急性脂肪肝，甚至死亡。四环素的抗合成作用导致肾功能衰竭加重，血尿素氮和肌酐增高。

　　④应用过期失效四环素可出现类范可尼氏综合征，临床出现恶心、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾及酸中毒等。

　　⑤去甲基金霉素能诱导肾性尿崩症及肾功能衰竭。尿崩症的发生与用药剂量有密切关系。肾功能正常者每日用0.6～1.2g时出现可逆性肾性尿崩症，而持续每日用1.2g导致尿崩症发生。

　　⑥可引起二重感染。四环素的广谱抗菌作用使体内敏感菌被消灭，耐药菌得以繁殖，体内菌群平衡遭到破坏，出现二重感染。在部分病例由于难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，其毒素作用导致伪膜性肠炎发生，临床出现频繁腹泻，大便呈黄绿色稀汤样，杂以蛋花样或片状肠粘膜组织，有时可见到几十厘米长的整段肠粘膜脱落。一旦出现伪膜性肠炎应立即停药，给予万古霉素或甲硝唑（灭滴灵）口服，健康人大肠杆菌混悬液灌肠，控制厌氧菌的繁殖，并根据药敏结果选用有效抗生素控制原有的感染。

　　⑦此类抗生素可与磷酸钙形成络合物。胎儿及儿童的骨骺端及牙齿选择性地摄取这类抗生素，使骨生长延缓和牙釉质发育不全伴凹突不平、牙尖下凹畸型及出现黄色或棕黄色素沉着，并易发生龋齿。牙齿着色与用药时牙齿钙化阶段、用药剂量及时间有关。四环素着色牙在中国青少年中发生率较高，尚无很好的根治办法。为避免此不良反应，在妊娠中期以后及8岁以下儿童禁用此类药物。为保护前恒牙，至少在2岁以内不用。为保护第3磨牙不受损害，12岁以内不用。

　　⑧四环素可引起过敏反应，如药疹、药物热、哮喘、血管性水肿、过敏性休克、光敏性皮炎（去甲基金霉素多见）及诱发红斑狼疮等。

　　⑨动物试验已经证明四环素有致畸作用，故在临床应用此类药物时应引起足够的重视。

　　[药物相互作用]

　　配伍注意：注射剂，遇中性及碱性溶液时发生分解而失效，遇生物碱沉淀剂则沉淀失效；固体剂型，遇阳离子（二价或三价离子）时，则形成不溶性、难吸收的络合物。

　　除钙、镁、铁、铝等2价和3价阳离子外，铋剂也影响四环素的吸收；碳酸氢钠使胃液的pH值升高，导致此类药物的溶解度下降，吸收减少；四环素与青霉素合用时，使青霉素的作用减弱。青霉素主要作用于细菌繁殖的增殖期，对稳定期作用不大。四环素主要是抑制核糖体蛋白质合成，作用于细菌繁殖的迟缓期，使细菌繁殖受抑制，致青霉素作用减弱，故一般情况下不能合用。若必须同时应用，宜先用青霉素，2～3小时后再用四环素；四环素抑制肠道细菌繁殖，使肠道细菌合成维生素K减少，继而凝血酶元形成减少。故与抗凝剂合用时，使抗凝作用增强，出现血尿、便血及皮下出血等出血倾向；灭吐灵增强肠蠕动，使四环素的吸收增加。

　　[毒副作用]

　　四环素类药物大多数的直接毒性作用是由其药物刺激性、蛋白合成抑制以及骨趋向性引起。本类药物常用其盐酸盐，具有刺激性，引起胃肠反应，肌内注射可产生局部炎症；口服四环素类抗生素后，在剂量过大或使用时间稍长时，极易引起动物消化机能失常，造成肠炎和腹泻，并形成二重感染。四环素类药物抗菌谱广，进入肠道，敏感菌受到抑制，不敏感或耐药菌如真菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、魏氏梭菌趁机繁衍，致使肠道菌群紊乱，产生新的感染菌原。为防止消化机能障碍的发生，成年草食动物及反刍动物均不宜口服给药。同时也应注意，大剂量或长时间注射给药也能招致动物的消化机能失常。患畜二重感染时应先注意真菌的危害，必要时应用制霉菌素等加以治疗；长期大量口服或静脉给予大剂量四环素类药物时，可损害肝脏，引起肝脂量增高及细小脂肪变性，因药物沉积于肝细胞线粒体，干扰脂蛋白的合成和甘油三酯的输出，引起肝脏的脂肪变性甚至是脂肪肝；四环素能影响骨骼的生长，沉积于婴幼儿的牙组织又能透过胎盘，与金属形成的络合物被机体吸收后会导致骨骼障碍，生长停滞，在人可引起牙齿黄染、龋齿等；四环素类药物菌可引起药物热、皮疹等，偶可发生血管神经性水肿、丘疱疹及轻度剥脱性皮炎，哮喘发作或伴休克样症状，去甲金霉素还可引起光敏性皮炎；另长期大量使用四环素类药物还可能引起肠内合成维生素B族和维生素K的细菌受到抑制，从而引起维生素B2及K的缺乏，因而可引起舌炎、口角炎等维生素缺乏症。

　　[禁忌]

　　四环素禁用于肾功能损伤病人、妊娠妇女、哺乳妇女和7岁以下儿童。有肝功能减退的病人应慎用。对四环素类抗生素过敏的病人亦不宜使用。

　　[注意事项]

　　1.禁用于对四环素类过敏的患者。

　　2.牙齿发育期患者（胚胎期至8岁）接受四环素类可产生牙齿着色及牙釉质发育不良，故妊娠期和8岁以下患者不可使用该类药物。

　　3.哺乳期患者应避免应用或用药期间暂停哺乳。

　　4.四环素类可加重氮质血症，已有肾功能损害者应避免用四环素，但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。

　　5.四环素类可致肝损害，原有肝病者不宜应用。

　　[药物与食物]

　　许多金属离子如钙、镁、铁、铝、铋等，包括含此类离子的中药，能与本类药络合而成不易吸收的物质，牛奶也有类似作用，所以要避免配合使用。四环素类能抑制肠道菌群，使基体避孕药的肛肠循环受阻，妨碍避孕效果，应注意。