长期使用硝酸酯类药物出现耐受性的原因主要涉及多个层面，包括生物化学机制、生理适应以及可能的代谢变化。首先，从分子水平来看，硝酸酯类药物在体内通过释放一氧化氮（NO）来发挥其扩张血管的作用，从而降低心脏负荷和心肌耗氧量，达到治疗目的。然而，长期使用后，细胞内的硝酸盐受体可能会出现下调现象，即受体数量减少或敏感性下降，导致同样的药物剂量下产生的效果减弱。

其次，长期应用硝酸酯类药物可引起体内NO合成酶活性降低，进一步减少了NO的生成量，这也是耐药性产生的重要原因之一。此外，持续性的血管扩张可能导致平滑肌细胞对NO的反应性降低，即所谓的“血管脱敏”，这同样会削弱药物的效果。

从生理适应的角度来看，人体为了应对长期存在的低血压状态（由硝酸酯类药物引起的），可能会激活一些代偿机制，如交感神经系统活性增强和水钠潴留等，这些变化在一定程度上抵消了硝酸酯类药物的降压效果，从而形成耐受性。

最后，代谢方面的因素也不容忽视。长期服用此类药物可能导致其代谢途径发生改变，使得药物的有效浓度下降或作用时间缩短，这也是导致耐受性的原因之一。

综上所述，硝酸酯类药物长期使用后出现的耐受性是一个复杂的过程，涉及多个系统和机制的变化。临床上为延缓或防止耐药性的产生，通常建议采用间歇给药的方法，并定期评估患者的治疗反应，必要时调整治疗方案。