一、雌激素类

　　[概述及分类]

　　雌激素主要由卵巢和胎盘产生，男女两性的肾上腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。可分为：

　　（一）天然雌激素　为雌二醇（E2）、雌酮（E）及雌三醇（E3），由卵巢、胎盘及肾上腺皮质分泌。临床上多用雌二醇（E2），其作用强，吸收快，但效果短暂，脂化后可延长作用时间，雌三醇活性很弱。

　　（二）合成雌激素　有半合成及完全合成两种。

　　1.半合成雌激素　由甾体雌激素衍生而来，常用作口服避孕药，如炔雌醇，其效力为已烯雌酚的20倍，另有炔雌甲醚和炔雌醇一环戊醚（又名炔雌醚）两种。

　　2.合成雌激素　为非甾体类雌激素，有已烯雌酚（又称乙菧酚）、已烷雌酚及氯三芳乙烯等。常用已烯雌酚及炔雌醇口服及苯甲酸雌二醇肌注。

　　[基本结构]

　　雌激素是由18个碳原子组成的甾体激素，A环上有三个双键，C3酚羟基是与受体结合必需的，而C17的羟基或酮基对生物活性也是重要的。

　　改变天然雌激素的化学结构作成许多合成雌激素，在具有活性的17p雌二醇的基础上，置换不同长短的侧链，可使雌激素作用加强。如苯甲酸雌二醇2mg，作用可维持2～3天，戊酸雌二醇和庚酸雌二醇作用更长。在雌二醇17a位加乙炔基可口服有效，如乙炔雌二醇、炔雌醚。

　　[作用机制]

　　一般认为激素与靶器官细胞核中的雌激素受体（ER）作用而产生生物效应。人雌激素受体（hER）基因位于6q号染色体，编码。595个氨基酸，是性激素大家族中之一。最近发现雌激素受体有两种异构体ERa和ERβ前者存在于弓状核，后者存在于室旁核，它们是由2个不同的基因产生。

　　无活性受体与核中的染色质呈疏松结合，游离雌激素进入细胞可与靶细胞胞浆或核内的特异无活性受体结合，形成激素一受体复合物，引起受体发生构象改变，使受体由无活性转变为有活性。此时受体可与基因的应答元件结合，激活（或抑制）它们的功能。如果基因被激活，RNA聚合酶转录基因中的信息形成前一信使核糖核酸，经剪切为信使核糖核酸，并在核糖体中被解码（翻译），产生基因编码的特异蛋白。再经过后加工过程，最后形成有牛物学功能的蛋白。

　　受体与雌激素的结合是特异性、高亲和性的。受体可识别和与靶器官基因的ERE结合，此种结合也是高亲和及特异的。在激素存在时，受体可调节靶组织的细胞特异性转录。激素不存在时，受体与热休克蛋白形成异源二聚体。

　　[药理作用]

　　（一）对生殖器的作用　促进生殖器官生长发育，使阴道上皮增厚角化及子宫内膜增殖。雌三醇（E3）对内膜影响较小，对外阴、阴道和宫颈，有一定作用。

　　（二）对丘脑下部及垂体的作用　能起正、负反馈作用，小剂量连续应用起兴奋作用，使分泌促性腺激素，促进卵巢功能恢复；大剂量则抑制卵泡发育及排卵，但卵巢中如有即将成熟的卵泡，在月经中期使用一次大剂量雌激素，可能兴奋丘脑下部"周期中枢"使LH出现高峰，诱发排卵。

　　（三）对水、盐代谢的影响　有轻度潴留作用，故易引起水肿。对心、肾疾病患者应慎用。

　　（四）消化道反应　恶心、呕吐较常见，口服比肌注更易发生。

　　（五）致癌作用　子宫内膜癌或乳腺癌，雌激素可加速其生长。妊娠早期较长时间使用人工合成雌激素，所生女孩可能在年轻时即出现原发性阴道或宫颈腺癌，因此孕妇忌用。

　　[禁忌]

　　肝脏是雌激素代谢的场所，长期大量用药时应注意，肝炎患者忌用。实验证明天然雌激素对肝影响最小，结合雌激素次之，非类固醇雌激素对肝脏影响较大。生殖道癌、乳腺癌、肝癌者忌用。

　　已证实妊娠妇女早期服用己烯雌酚，出生的女婴多毛和月经失调的发生率较高，且有报道阴道癌的发生，故孕妇忌用。

　　[不良反应]

　　常见的副作用有恶心、呕吐、头晕、水钠潴留等，适当的降低剂量、逐渐增加剂量或注射给药，可以减轻；一般继续给药上述副作用多能消失。只有少数反应严重者需要停药。此外，乳房胀痛和白带增多最为常见。长期大量服用因子宫内膜过度增生而发生经血量增多和不规则出血，以及不典型增生等。

　　[注意事项]

　　未成年女子，特别是身材矮小者慎用。忌长期大量应用雌激素，以防骨骺愈合过早，妨碍身体正常发育。

　　[药代动力学]

　　大于95％的循环雌二醇是直接分泌的，其余的为雌酮的外周转换；大约2／3的循环雌酮是分泌的，其余的来自雌二醇和雄烯二酮的外周转换。

　　雌激素大部分以雌酮、雌二醇、雌三醇及2-羟基雌酮的葡萄糖醛酸化合物或磺酸盐从尿中排出。雌酮和2-羟基雌酮是正常人的主要代谢物。甾体亦可不经转换而直接从血转运至尿中，但与还原型和结合型代谢物相比其数量非常少。

　　1.吸收

　　天然雌激素可以从皮肤、黏膜、皮下、肌肉和胃肠道等多种途径吸收，E2口服后从胃肠道迅速吸收，主要吸收部位在胃和小肠上段，但由于在肝脏迅速代谢失效，口服活性低。最近将17β雌二醇作成微结晶可提高口服效果。炔雌醇、炔雌醚和己烯雌酚等在肝脏中代谢慢，故口服有效。酯化后的雌激素如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇，肌肉注射吸收慢，作用时间延长，但酯化激素在胃肠道内易被水解，故口服无长效作用。炔雌醚吸收后储存于脂肪组织，然后缓慢释放，口服有长效作用。

　　2.结合

　　雌激素在血中以结合和游离两种方式存在，结合型占97％～99％，无生物活性，游离型占l％～3％，具有生物活性。结合型又分为两种：大于97％的雌二醇与血浆蛋白结合，包括与陛激素结合球蛋白特异的结合和与白蛋白的非特异结合。

　　（1）非特异性结合：雌二醇与血浆白蛋白的结合约占40％，其亲和力低（约为3×104mol／L），可快速解离，易于透入组织，可以看作是游离的、有生物活性的甾体。

　　（2）特异性结合：与血浆中的一种特殊β2球蛋白——SHBG相结合（约58％），其亲和力大（0.5×109mol／L）。虽然SHBG含量较少，但仍有较大的结合量。SHBG是由肝脏产生的，又称为睾酮结合蛋白，睾酮对TeBG的亲合力比雌激素强，因此，二种激素的代谢可互受影响。一般认为，激素与蛋白的结合一方面可以减少激素代谢的清除率；另一方面还可以防止激素的过强作用，以保持激素的适当浓度。

　　3.代谢

　　雌二醇和雌酮主要在肝脏代谢，其他部位如胃肠道、脑、皮肤等也有代谢产物生成。主要代谢途径为羟化，氧。甲基化，主要与葡萄糖醛酸、部分与硫酸结合。代谢产物生物活性低而水溶性强，主要从尿排出。部分代谢产物也可经胆汁进入肠道，在肠中经细菌分解，游离的雌激素又从肠道吸收，形成肝胆循环。应用H3雌二醇试验证明胆汁中有50％放射性，但粪中排出的放射性仅为7％，说明肝胆循环在雌激素的体内过程中占重要位置。雌酮一3一硫酸与血浆白蛋白结合力强，导致清除缓慢，血清中甾体磺酸盐比未结合型高出多倍。

　　4.排泄

　　雌激素及其代谢产物主要从肾脏排泄（50％～80％），粪中排出量小于20％。

　　二、抗雌激素类

　　[概述]

　　抗雌激素类药物系指能与雌激素受体结合，从而阻断雌激素作用的药物。抗雌激素药物，它可维持去卵巢大鼠的骨密度，现正进行临床试验治疗骨质疏松症。

　　[药理作用]

　　有较弱的雌激素活性，能与雌激素受体结合，发挥竞争性拮抗雌激素的作用。

　　[主要品种]

　　雌二醇、雌三醇、氯米芬