中药/药学理论

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一氧化氮(NO)的生物学作用

  NO是一种带有不成对电子的气体,化学性质不稳定,半衰期很短,仅有几秒钟,易形成硝酸盐和亚硝酸盐。长期以来,人们只知道NO是一种环境污染物,是酸雨的诱导者,却从未认识到这小小的气体分子在生物体内发挥着不容忽视的作用,成为20世纪90年代的研究热点,在1992年被Nature杂志誉为“明星分子”,其研究至今方兴未艾。

  1978年,美国纽约州立大学Furochott等在一次偶然的机会中发现Ach对内皮保存完整的兔离体主动脉环具有舒张作用;而对去内皮螺旋条则具有收缩作用。后来证明Ach作用于内皮细胞,产生了一种弥散因子,称为内皮细胞依赖性舒张血管因子(EDRF),后来证明EDRF即为NO.

  NO以L-Arg为底物,在一氧化氮合成酶(NOS)的催化下生成。NOS经实验证明是NADPH-黄递酶,此酶按其细胞和组织来源共有三种亚型:神经元型NOS(nNOS);内皮型NOS(eNOS);诱导型NOS(iNOS)。前两种在细胞处于生理状态下即可表达,是钙离子和钙调蛋白依赖型,合称为结构型NOS(cNOS),后一种为非钙依赖型,在细胞受到刺激时可大量表达。由于NO扩散快,易被降解,其合成部位常用NOS的分布部位来表示。用免疫组织化学和NADPH-黄递酶组织化学法发现,脊椎动物的许多部位如脑、胃肠道、肺、心血管、子宫、卵巢、巨噬细胞甚至骨骼肌细胞中有NOS阳性细胞分布。作为一种低分子量的脂溶性分子,NO产生后以扩散的形式作用于其周围的组织和细胞,其“受体”是一些酶或其他分子中的二价铁离子。当NO与鸟苷酸环化酶(GC)的铁离子结合后,GC便被激活,从而产生一系列的生物学效应。

  NO在生物体内像一柄“双刃剑”,发挥着双重作用。适量的NO释放,能引起生物体的一系列生理作用,而NO的释放过量或不足,则产生一系列病理作用,危害人体健康。

  NO是一种极不典型的中枢和外周神经系统的递质,因为它并非包裹在突触囊泡中或以细胞排粒作用而释放,也不作用于典型的细胞表面受体,但由于其扩散快,传导距离长而在学习和记忆中发挥作用。同时作为一种舒血管剂,NO在人体生理状态的脑内大血管活动中起重要作用。外源性或内源性的NO过量产生或释放却具有神经毒性,部分原因是由于NO能与超氧阴离子()作用,形成过氧化亚硝酸离子(ONOO.),以及继发链式反应生成毒性更强的NO2和OH……

  NO在生理状态下对血管的流量、流速及血管阻力起调节作用,可阻止血小板聚集和黏附。因此动脉粥样硬化(AS)和缺血缺氧引起的内皮细胞功能障碍、高血压及充血性心力衰竭,其NO的量均有变化。

  近年来研究发现,在视网膜、眼睫状肌等处都有较高的NOS的活性分布,NO作为一种细胞间的信使对视觉系统可发生作用,如调节光反应的传导和神经节细胞的活动,调节微血管的循环等。

  适量的NO产生可以调节水钠排泄和肾小球毛细血管管压,控制肾乳头血流量。大量NO产生也可引起肾组织的损害。糖尿病肾病、败血性肾病均与NO量的改变有关。

  NO在调节胃肠分泌和胃肠运动中具重要作用。NO是一种内源性血管舒张因子,可与血管紧张剂内皮素-1共同调节血管紧张性和内皮连续性,有效舒张血管,增加血流量,在维持黏膜完整性和黏膜防御中直接发挥作用。NO是一种非胆碱能非肾上腺素能神经递质,可引起一些平滑肌的舒张。如在体实验中证明了经迷走神经引起的负鼠下食管扩约肌(LES)松弛、大鼠和狗的胃容受性舒张反射、狗幽门扩约肌活动的抑制是有NO介导的。NO释放过多,可导致胃肠运动紊乱,产生各种胃肠溃疡。

  巨噬细胞和中性粒细胞被激活时,可表达大量的NOS,产生大量的NO.过量的NO具有细胞毒性作用,可杀死胞内细菌、寄生虫及肿瘤细胞。最近的研究表明,无论在体内还是体外,激活的巨噬细胞均可以破坏胰岛正常细胞,而这种损伤作用是由NO介导的。高浓度的NO可以直接损害DNA,及其他含有FeS的酶;也可以激活周围组织的鸟苷酸环化酶,使cGMP水平增高而产生毒性作用。进一步研究证明,NO既是肿瘤免疫、微生物免疫的效应分子,又是多种免疫细胞的调节分子。NO既可以抑制T淋巴细胞增生、抑制抗体应答反应、抑制肥大细胞反应,又能促进NK细胞活性、激活外周血单核细胞,调节T淋巴细胞。所以说,NO又是一种新发现的免疫调节分子。

  近年来实验表明,NO与性激素调节、妊娠维持及分娩有关。

  Yallampali等用离体子宫灌流法证明在子宫中存在L-Arg-NO-cGMP系统来调节子宫的收缩性。实验证明,雌激素对心血管的保护作用是通过雌激素引起血管内皮NO释放增加所介导,NO对心血管的保护作用前面已介绍了。另外妊娠高血压综合症的发病机制是由于血管内皮损伤及其所释放的一系列血管活动物质所引起的,其中NO被认为是关键因素。子宫内感染时NO合成增加,对早产及胎膜早破起破坏作用。NO是胎盘血流、氧和营养物质交换的关键因子。胎儿或胎盘NO产生不足可促使临床上发生胎儿子宫内生长发育迟缓。

  总之,NO在人体许多器官中的生理、药理作用,日益受到了人们的关注。有机硝酸类药物如硝酸甘油用于治疗心绞痛的机理现已被证明为有NO的生成。但连续使用这类药物可导致冠状动脉和静脉产生耐受性,因此人们正在致力于开发促使内源性NO合成释放的新药,相信不远的将来,小小的NO会给人们带来莫大的福音。

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