注射剂制备的工艺流程

原辅料的准备与处理、配制、灌封、灭菌、检查和包装。

中药注射剂原料的准备

配制原料的形式： ①以中药中提取的单体有效成分为原料 ②以中药中提取的有效部位为原料 ③中药中提取的总提取物为原料（现状） （一）中药材的预处理 药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌）。 （二）中药注射用原液的制备 1、要求：最大限度地除去杂质，保留有效成分。 2、提取与纯化路线选择依据： （1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质； （2）结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究； （3）处方的传统用法、剂量； （4）制成注射剂后应用的部位与作用时间。 3、用途：

注射用水的制备方法

蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水，故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。 注射用水的制备工艺流程： （1）原水处理。原水通常为经过预处理的自来水，其质量应符合国家关于生活饮用水的卫生标准。原水中含有悬浮微粒、可溶性无机盐、有机物、微生物、热原及挥发性气体等杂质，必须经处理成为纯化水后方可作为蒸馏法制备注射用水的水源。原水处理方法有离子交换法、电渗析法和反渗透法。 ①离子交换法 离子交换法处理原水是通过离子交换树脂进行的。最常用的离子交换树脂是732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。一般采用阳离子树脂床、阴离子树脂床、混和树脂床串联的组合方式，在阳离子树脂床后加一脱气塔，除去水中二氧化碳，以减轻阴离子树脂的负担。此法 所得水化学纯度高，比电阻可达100万ω。cm以上，设备简单，节约燃料和冷却水，成本低；离子交换一段时间后树脂老化，出水质量不合格，可用酸碱液将树 脂再生后继续使用。 ②电渗析法 电渗析法是依据离子在电场作用下定向迁移和交换膜的选择透过性而除去离子的。此法不需消耗离子交换树脂再生所用的酸和碱，较离子交换法经济，但制得的水纯度较低，比电阻一般为5万～10万ω。cm； ③反渗透法 在u形管内设置一个半透膜，半透膜两侧分别放入盐溶液和纯水，纯水一侧的水分子通过半透膜向盐溶液一侧转移，使盐溶液液面升高，此为渗透过程（osmosis）。两侧液柱的高度差形成的压力即为此盐溶液具有的渗透压。若在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水分子向 纯水一侧渗透，达到盐、水分离，此为反渗透（reverse osmosis）。反渗透法纯化原水一般选用的半透膜膜材为醋酸纤维膜和聚酰胺膜。 （2）蒸馏。小量生产一般用塔式蒸馏水器，主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。大量生产时，常用多效蒸馏水器或气压式蒸馏水器。制备注射用水的蒸 馏水器，应安装有效的隔沫装置，以确保不带入热原。（3）注射用水的收集与贮存。弃去初馏液，检查合格后采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统收集，在 80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态下贮存，并于制备12h内使用。

注射剂的容器与处理

1、物理检查 ①外观：安瓿的身长、身粗、丝粗、丝全长等符合规定;外观无歪丝、歪底、色泽、麻点、砂粒、疙瘩、细缝、油污及铁锈粉色等。 ②清洁度：将洁净烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。经检查合格者用121℃、30分钟热压灭菌，再检查澄明度应符合规定。 ③耐热性：将洗净的安瓿，灌注射用水，熔封，热压灭菌后检查安瓿破损率，1～2ml的安瓿不超过l%，5～20ml安瓿不超过2%. 2、化学检查 ①耐酸性：取安瓿110支，洗净烘干，灌入0.01mol/l盐酸液至正常装量，封口，剔除含玻璃屑、纤维及白点等异物的安瓿，置121℃热压灭菌30分钟，取出检查，全部安瓿均不得有易见的脱片。 ②耐碱性：取安瓿220支洗净，烘干，分别注入0.004%氢氧化钠溶液至正常装量，熔封，剔除含有玻璃屑、纤维及白点等异物的安瓿，121℃热压灭菌30分钟，取出检查，全部安瓿均不得有易见到的脱片。 ③中性检查：取安瓿11支，用煮沸过的冷蒸馏水洗净。10支安瓿中注入甲基红酸性溶液至正常装量，熔封。另1支安瓿注入甲基红酸性溶液10ml与0.1mol/l氢氧化钠液0.1ml混合液至正常装量，熔封。将上述10支安瓿121℃热压灭菌30分钟，放冷，取出与未经热压的安瓿内溶液比较，其色不得相同或更深。

配液

（1）稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制。 （2）浓配法：将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解过滤后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到规定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。 ①配成浓溶液可用热处理与冷藏法保证质量，亦称变温法，注射液中的某些高分子杂质，如树脂、鞣质等如未除尽，在水中呈胶体状态，不易凝聚和沉淀，但经加热处理，煮沸30分钟或115℃加热15～20分钟，能破坏其胶体状态而使之凝聚，再在0℃～4℃冷藏24小时，又能降低其动力学稳定性，使沉淀析出，即可滤过除去杂质。 ②几种原料的性质不同，溶解要求有差异，配液时可分别溶解，在混合，最后加溶剂至全量。

滤过

滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。如药液中沉淀物较多时，特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤。以免沉淀堵塞滤孔。 常用于初滤的滤材有：滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、绒布、尼龙布等。常用的滤器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、滤棒。精滤常用滤器有：垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜及滤器等。砂滤棒适用于大生产初滤（粗滤）；垂熔玻璃滤器G3常压过滤，G4加压或减压过滤，G6灭菌过滤，此类滤器可热压灭菌，用后要用水抽洗，并以清洁液或1%～2%硝酸钠硫酸液浸泡处理；板框压滤机用于大生产预滤；微孔滤膜用于精滤（0.45～0.8μm）或无菌过滤（0.22～0.3μm）。滤过方式有三种： （1）自然滤过：通常采用高位静压滤过装置。该装置适用于楼房，配液间和储液罐在楼上，待滤药液通过考试,大收集整理管道自然流入滤器，滤液流入楼下的贮液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的静压，促使经过滤器的滤材自然滤过。此法简便、压力稳定、质量好，但滤速慢。 （2）减压滤过装置：是在滤液贮存器上不断抽去空气，形成一种负压，促使在滤器上方的药液经滤材流入滤液贮存器内。 （3）加压滤过装置：系用离心泵输送药液通过滤器进行滤过。其特点是：压力稳定、滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压，空气中的微生物和微粒不易侵入滤过系统，同时滤层不易松动，因此滤过质量比较稳定。适用于配液、滤过、灌封在同一平面工作。 不论采用何种滤过方式和装置，由于滤材的孔径不可能完全一致，故最初的滤液不一定澄明，需将初滤液回滤，直至滤液澄明度完全合格后，方可正式滤过，供灌封。

灌封

灌封包括药液的灌注和容器的封口。灌封间是无菌制剂生产的关键区域，其洁净度要求特别严格，应达到100级。 （一）注射液的灌装 为了保证注射剂使用时有足够的剂量，以补偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头在吸液时造成的损失，安瓿中注射液的实际灌注量应等于标示量加上附加量。《中国药典》对注射剂附加量的规定见表10－5（P259）。 灌注时要求做到： （1）装量准确，每次灌注前必须先校正灌注器容量，试灌若干支，按照《中国药典》规定的“注射剂的装量检查法”进行检查，符合规定后再行灌注； （2）灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免玻屑落入安瓿； （3）药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头或爆裂。 灌装方法：手工灌装与机器灌装。 常用的灌注器有：手工竖式灌注器、手工横式灌注器、双针或多针灌注器、电动灌封机等。 若需充入惰性气体以防药液氧化时，要让惰性气体完全置换掉安瓿中的空气，一般认为2次充气比1次充气的效果好。 （二）注射液的熔封 1、要求：安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。 2、方法： （1）手工熔封：单火焰法与双火焰法，属“拦腰封口” ，小量生产。 （2）机器熔封：多采用自动安瓿灌封机，为顶端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生产时，操作方便，生产效率高。 灌装与封口时，一些主药遇空气易氧化的产品，要通入惰性气体置换安瓿中的空气。常用的有氮气与二氧化碳。

分型

注射剂 按分散系统，注射剂可分为四种类型： 1、溶液型注射剂对于易溶于水且在水中稳定的药物，可制成水溶液型注射剂，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不稳定的药物，若溶于油，可制成油溶液型注射液，如黄体酮注射液。根据分子量的大小又可将其分为低分子溶液型注射剂和高分子溶液型注射剂。 2、混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效的药物，可制成水或油混悬液，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。溶剂可以是水，也可以是油或其他非水溶剂。 3、乳剂型注射剂水不溶性液体药物或油性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如静脉注射脂肪乳剂等。 4、注射用无菌粉末注射用无菌粉末亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用前加入适当的溶剂（通常为灭菌注射用水）溶解或混悬而成的制剂。例如遇水不稳定的药物如青霉素G的Na盐和K盐的无菌粉末。

中药注射剂

中药注射剂系指从中药材中提取的有效成分，经采用现代科学技术和方法制成的可供注入体内包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌溶液，以及供临用前配制溶液的灭菌粉末或浓缩液。 注射剂在生产与贮藏期间均应符合下列有关规定： 一、注射剂所用的溶剂包括水性溶剂、植物油及其他非水性溶剂等。最常用的水性溶剂为注射用水，亦可用氯化钠注射液或其它适宜的水溶液。 常用的油溶剂为麻油、茶油等，除应符合各该油项下的规定(见本药典正文)外，并应精制使符合下列规定。 (1)应无异臭、无酸败味；除另有规定外，色泽不得深于黄色6号标准比色液，在10℃时应保持澄明。 (2)碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。 其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。 二、配制注射剂时，可按药物的性质加入适宜的附加剂。附加剂如为抑菌剂时，用量应能抑制注射液内微生物的生长。常用的抑菌剂与用量(g/ml)为0.5％苯酚，0.3％甲酚，0.5％三氯叔丁醇等。加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。注射量超过5ml的注射液，添加的抑菌剂必须特别审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。 三、除另有规定外，容器应符合国家标准