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补中益气丸药理研究

补中益气丸对免疫系统、消化系统、泌尿系统等均有良好的调节作用,并能增强机体非特异性抵抗力、抗菌、抗病毒等。并有调节胃肠运动,抗胃溃疡和抗胃粘膜损伤,兴奋子宫,增强心肌收缩力,影响消化液分泌,促进代谢,抗肿瘤,抗突变等。

1.调节胃肠运动本方水煎剂皮下注射(10g/kg,5g/kg)有明显抑制胃排空作用。灌胃或皮下注射,能明显抑制正常小鼠推进运动,也能抑制新斯的明引起的小鼠小肠推进运动的亢进,也能拮抗盐酸吗啡引起小鼠小肠推进的抑制。本方也能抑制大黄造型之“脾虚”大鼠全消化道的排空时间。离体肠管试验表明,水煎剂或丸剂的水混悬液对乙酰胆碱或氯化钡所致的家兔离体小肠强直性收缩有明显的拮抗作用,对肾上腺素引起小肠收缩的抑制也有拮抗作用。本方小剂量对家兔十二指肠自发活动呈兴奋作用,剂量较大时则呈抑制作用。本方口服液2.5g,能对抗乙酰碱引起的离体大鼠十二指肠兴奋以及阿托品所致的十二指肠抑制,且对抗作用优于丸剂;25g/kg小鼠灌胃,对小鼠肠道蠕动有促进作用,且优于丸剂。

2. 抗胃溃疡、抗胃粘膜损伤本方水煎剂三个剂量(10g/kg,15g/kg,20g/kg)口服给药对应激性胃溃病、幽门结扎法溃病、利血平胃溃疡大鼠模型均有良好的保护作用,表现为该方能明显降低上述模型的溃疡发生率和溃疡指数,对乙酸法慢性胃溃疡模型连续灌胃治疗10日,有明显促进溃疡愈合作用。研究表明,该方在抗溃疡有效剂量时能抑制大鼠的基础胃酸分泌,抑制在体大鼠胃肌电的平均振幅以及抑制离体大鼠胃肌条的过度收缩(Ach或氯化钡),维持胃粘膜有效血流及促进胃组织蛋白质合成的作用。该方上述剂量对无水乙醇、0.6mol/L HCI、0.2mol/L NaOH三种物质造成大鼠胃粘膜的急性损伤有明显的保护作用,能明显降低胃粘膜损伤指数。研究表明该方有轻度增加正常大鼠胃壁结合粘液,提高消炎痛引起胃壁结合粘液的减少的作用;也能提高正常大鼠和消炎痛处理大鼠胃组织PGE2含量;具提高正常大鼠和消炎痛处理大鼠胃粘膜Na+,K+,Mg2+-APT酶的活力和有提高消炎痛处理大鼠胃粘膜cAMP含量的作用。采用大黄造成大鼠类“脾气虚”模型,实验表现该模型对消炎痛或水浸应激引起的胃粘膜损伤程度明显重于正常对照组,该模型给予补中益气汤治疗7日后进行相同试验,结果表明给药组动物胃粘膜损伤指数明显低于非治疗组,并接近正常组,提示该方对脾虚大鼠胃粘膜易损伤性有复健作用。

3.影响消化液分泌、促进小肠吸收(1)大鼠幽门结扎法胃酸分泌试验表明,本方水煎剂十二指肠每次给药,小剂量(10g/kg)可提高胃蛋白酶活性和增加其排出量,但剂量较大时(30g/kg)则可抑制胃酸、胃蛋白酶分泌,表现为胃液分泌量、总酸排出量、胃蛋白酶排出量明显减少。本方还有明显拮抗乙酰胆碱、五肽胃泌素、组胺的促泌酸作用。(2)亚急性大鼠胰外分泌试验表明,用本方水煎剂十二指肠给药(30g/kg)对清醒大鼠胰液的分泌有一定程度的促进作用。给药后3O分钟;胰液流率轻度增加,胰蛋白浓度及其排出量较给药前明显增加。对急性麻醉大鼠胆汁分泌未见明显的影响。3)采用同位素示踪以及整体小鼠游离肠袢吸收法试验表明,给小鼠补中益气汤灌胃10日(每日25g/kg)有明显增加小鼠小肠对3H-葡萄糖吸收的作用,并可使小鼠体重明显增加。

4.调节免疫幼年小鼠灌胃补中益气口服液25g/kg连续14日能明显增加脾脏湿重,给雄性小鼠皮下注射可的松(35mg/kg),实验组加服补中益气汤,用量为临床用量10倍,连续给药5日,每日2次,第6天测胸腺重量与单给可的松对照组比较,结果表明该方能明显恢复由可的松引起的胸腺萎缩。该方能增加小鼠T细胞亚群,明显提高对胸腺嘧啶脱氧核苷酸的摄取。给气虚小鼠以每日0.2mg/kg剂量灌胃补中益气汤1周后能显著提高外周血T细胞的百分率。本方内服,可使脾虚泻泄患者的淋巴细胞转化率上升10.99%。本方也能使肺结核者的T4(辅助细胞)上升,T3(抑制细胞)下降,T4/T3比例上升;还能使选择性地激活淋巴细胞中的T4的植物血凝素(PHA)上升。研究表明,对小鼠行截肢手术应激可使小鼠红细胞C3b受体花环率(RBC-C3bRR)和红细胞免疫复合物花环率(RBC-ICR)明显低于正常对照组;小鼠血清中红细胞免疫粘附促进因子降低,而红细胞免疫粘附抑制因子升高,分别反映在RBC-C3bR花环促进率(RFER)的降低和RBC-C3bR花环抑制(RFIR)升高;血清中TSH、T4降低。术前灌服补中益气汤均可拮抗手术造成上述指标的变化。表现为RBC-C3bRR、RBC-ICR水平提高,使RFER升高,而RFIR降低,使TSH有所恢复,T3、T4维持在正常水平,若与TRH合用,效果更为明显。实验也表明,手术应激使小鼠脾NK细胞活性降低,单用TRH只能使受抑的NK活性部分升高,伍用补中益气汤后,能拮抗由于手术应激造成的NK活性降低,几乎达正常水平。

临床研究表明,以类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病及γ-球蛋白血症患者为对象,给予补中益气汤5.0g/d(体重50kg以下者)或7.5g/d(体重50kg以上者)连续服药4周后发现:低蛋白血症的病例显示有升高趋势;血清内IgG水平明显下降,而IgA有上升倾向,两例IgM增高患者用药后有所下降。用补申益气汤加减治疗19例虚寒胃痛和15例脾虚泄泻者,前者服药后血清IgG较服药前平均升高1.59mg/ml,而后者血清IgG则降低1.91mg/ml,但IgA、IgM和补作C3的变化不明显。本方治疗慢性原发性血小板减少性紫癜,可使患者血小板数明显升高,血小板表面的IgG(PG-IgG)有减少倾向,同时血中IFN-2较治疗前显著增加,但IFN-β,IFN-γ无明显改变,因而认为该方有诱生IFN-α的作用。本方对脾虚模型小鼠低下的IFN-γ、NK、IL2的活性有增强作用,并可使之恢复至正常水平,维持“NKC-IFN-γ-IL2”调节网络的正常水平。本方按100mg/kg体重的剂量注入小鼠腹腔内,用C3b荧光抗体法观察,证明腹腔巨噬细胞膜上有与C3b结合的部位,与C3b结合的巨噬细胞,其吞噬胶粒的能力上升。这种吞噬能力与抗体无关。用双向交叉免疫电泳证明,在试管内该方能使补体激活,并在缺乏C4的人血清中同样发生激活作用。

5. 强心和升高血压:

5.1本方小剂量可兴奋蛙的心肌,使其收缩力加强,过量则呈抑制作用。实验也证明本方有温和的剂量依赖性地升高大鼠收缩压、舒张压和平均血压作用,使心率减慢,但不明显改变心肌时间指数,说明该方有一定的强心效应,而不增加心肌耗氧量。

5.2补中益气丸1.25~5.0g/kg十二指肠给药,能显著提高大白鼠收缩压、舒张压和平均压,减慢心率,但对心肌张力—时间指数无明显影响。上述剂量的补中益气丸能显著延长小白鼠常压缺氧生存时间,延长小白鼠断头后呼吸动作的持续时间,亦能显著延长亚硝酸钠中毒小鼠的存活时间。

6.兴奋子宫本方醇提剂对在体或离体子宫及周围组织有选择性兴奋作用,当方中加入益母草、枳壳等药物时,其作用更为突出,其对子官的兴奋作用不受阿托品的影响,说明直接作用于子宫。取离体家兔子宫加本方口服液0.05ml、0.1ml、0.2ml,有非常明显的兴奋作用,对在体家兔子宫也有相同作用,且优于丸剂。

7. 抗肿瘤、抗突变作用实验表明,本方水煎剂(15-20g/kg)灌胃给药,结果发现:对N-亚硝基肌氨酸乙酯诱发的小鼠胃鳞癌的发生率有降低作用,对照组胃鳞癌的发生率为57.1%,给药组为37.8%;对接种宫颈癌小鼠口饲本方后能延长其死亡时间,使癌结缩小;本方可明显降低正常小鼠血清谷丙转氨酶活性,增加荷瘤小鼠红细胞数,提高血清白蛋白、球蛋白比值,增加白蛋白和甲种球蛋白量,并降低丙种球蛋白量,延长小鼠游泳时间,从而改善荷瘤机体的蛋白质代谢。本方可明显提高环磷酰胺(cy)的抗癌治性,二者合用对小鼠S180、L615、Lewis肿瘤均有不同程度的协同抑制作用;能显著对抗cy所致染色体畸变作用,对。Cy引起的白细胞下降有升高作用,并可使红细胞、白细胞数升高至正常;可使脾脏髓外幼红细胞弥漫性增生,淋巴细胞增生活跃。本方对小鼠艾氏腹水癌有一定的抗癌效果,能使荷瘤小鼠肝、脾、胸腺等重量显著增加,使淋巴细胞、巨噬细胞及单核细胞增加,并使巨噬细胞吞噬指数值与校正吞噬指数值有所增加。本方能明显降低实体癌病人外周血淋巴细胞微核率的实验证明,该方具有抗染色体损伤细胞突变的作用,利用测定癌细胞膜表面过氧化脂质(LPO)含量的方法,研究补中益气汤对艾氏腹水癌(EAC)小鼠癌细胞膜LPO含量的影响。结果表明无论体外给药还是体内给药,该方对肿瘤组织中过氧化脂质含量升高均有明显抑制作用。

临床研究表明,本方能改善恶性肿瘤患者的食欲 不振和全身倦怠症状,对肿瘤患者腹水中存在的毒激 素脂肪分解活性有显著的抑制作用。本方能减轻化 疗、放疗及手术等联合治疗癌肿时所出现的食欲不振 体力下降、白细胞减少及贫血等副作用。

8.促进代谢 (1)提高机体细胞活性:在肌注氢 化可的松造成小鼠“类阳虚”模型,测定阳虚动物肝细 胞内多种成分的变化,其结果:“氢可”小鼠RNA含量下降.补中益气汤可使RNA含量升高,并使下降的谷氨酸脱氢酶(GOH)、单胺氧化酶(MAO)、乳酸脱氨酶(LDH)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PH)、葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-P)、酸性磷酸酶(CAP)、非特异性酯酶(N-Ease)以及脾脏内白髓和淋巴细胞和肾上腺N-Ease也有一定的升高,说明本方有提高机体细胞活性和促进机体代谢,达到消除虚证的效果。(2)促进蛋白质合成:补中益气丸水混悬液灌胃小鼠,日按3.6g/kg给药,连续12日,能明显促进3H-亮氨酸掺入肝蛋白质合成。本方水煎剂给小鼠灌胃给药7日,其肝、胃组织、血清掺入3H-uR、3H-TdR、3H-Leu的量明显高于对照组,提示该方有促进上述组织RNA、DNA、蛋白质合成的作用。(3)增强血糖的调节能力:本方能增强大黄造型之“脾虚”大鼠饥饿时的血糖调节能力,使其能量代谢调节适应能力增强,促使造型动物早日康复。(4)实验也表明,本方能减少小鼠运动后血乳酸、血尿素氮(BUN)含量,加速运动后BUN的恢复。(5)本方能明显提高小鼠常压缺氧的耐受性和延长亚硝酸钠中毒小鼠存活时间。

9.影响内分泌

9.1用本方治疗原发性精子缺乏症患者时发现.该方能使患者血清中促卵泡激素(FSH)平均值明显降低,但血清中LH、T、PL及E2的水平在治疗前后未见显著差异。并且发现单用补中益气汤治疗精子缺乏症的效果与单用人绝经期促性腺激素(HMG)或克罗米酚治疗时的效果基本相同;但若在单用HMG或克罗米酚治疗精子缺乏症6个月以上,再并用本方则能使患者的改善率明显提高,这意味着本方与激素分泌促进剂有着不同的作用途径。

9.2 观察补中益气丸对实验性脾虚证大鼠甲状腺激素水平的影响。方法选SD雄性大鼠34只,随机分为3组即正常对照组N=10、脾虚模型组N=12、补中益气丸组N=12.除正常对照组外,其他组均采用大黄4 g·d-1·只-1水煎液复制脾虚证动物模型,补中益气丸组同时灌服补中益气丸剂量为3.9 g·kg-1·d-1,均连续20 d.采用放射免疫法检测各组动物血清三碘甲腺原氨酸T3、甲状腺素T4、3,3&apos;,5&apos;-反三磺甲腺原氨酸rT3、促甲状腺素TSH水平的变化,并观察各组动物体质量,脾脏、胸腺质量及其与体质量的比值。结果脾虚模型组大鼠血清T3、T4含量,脾脏、胸腺质量及其比值均较正常对照组显著性下降P<0.01,而补中益气丸能提高实验性脾虚证大鼠T3、T4水平及胸腺组织质量与其比值P<0.05或P<0.01.结论补中益气丸治疗脾虚的作用机理可能与调节甲状腺激素水平有关。

10.抑菌平板法试验,本方对金黄色葡萄球菌有抑制作用。

11.耐缺氧

11.1补中益气口服液25g/kg给小鼠连续灌胃7日,能延长小鼠缺氧死亡时间和游泳时间。

11.2补中益气丸对小鼠运动能力的影响。方法:将昆明小鼠随机分为2组:对照组(清水灌胃)、中药组(补中益气丸溶液灌胃)。分别测定给药前、连续给药4天后小鼠的吊绳耐力实验的吊绳时间,最后以电子刺激器刺激两组小鼠的在体腓肠肌,观察其收缩力。 结果:给药后小鼠的耐力及在体腓肠肌的收缩力有了明显提高。结论:补中益气丸可以提高小鼠的运动能力。

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