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第八节 生物碱
一、生物碱的定义与分类
1.含义：①生物碱是指天然产的一类含氮的有机化合物（不包括低分子胺类、氨基酸、维生素类等）；②多数具碱性且能和酸结合生成盐；③大部分化合物为杂环化合物且氮原子在杂环内；④多数有较强的生物活性。
2.生物碱的主要类型
（1）有机胺类：这一类生物碱的氮原子结合在侧链上。如：麻黄碱、秋水仙碱等。
麻黄碱和伪麻黄碱是属于芳烃仲胺类生物碱，有些性质和生物碱类的通性不完全一样，游离时可溶于水，也能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。
秋水仙碱氮在侧链上成酰胺状态，碱性近中性。临床上用以治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用。
（2）吡啶衍生物：简单吡啶类生物碱如烟碱；喹喏里西啶类是由两个哌啶共用一个氮原子的稠环衍生物如苦参碱、氧化苦参碱，二者均能抑制肉瘤的生成，其中氧化苦参碱含有配位键，可溶于水。
（3）莨菪烷（颠茄烷类）衍生物：是由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环化合物，莨菪碱为左旋体，消旋化后成为阿托品。二者均有解痉镇痛和散瞳、解磷中毒作用；东莨菪碱与莨菪碱生物活性相似，常作为防晕和镇静药物应用。
（4）异喹啉衍生物：该类生物碱数量较多且结构复杂，如存在于黄连、黄柏、三棵针中，具有抗菌作用的小檗碱。防己中汉防己甲、乙素，吗啡碱、可待因均属于此类型生物碱。其中汉防己乙素、吗啡碱又是酚性生物碱。
（5）其他类生物碱：吡咯类生物碱，如党参中党参碱；吲哚生物碱，如麦角新碱、毒扁豆碱；喹啉衍生物，如喜树碱；萜类生物碱，如乌头中乌头碱；甾体类生物碱，贝母中的贝母碱。
二、生物碱的理化性质
1.性状：大多数生物碱为结晶，极少数分子量较小的呈液态如烟碱、槟榔碱。个别小分子生物碱，如麻黄碱，具有挥发性。少数分子中有较长共轭体系及助色团的生物碱有颜色，如小檗碱等均呈黄色。
生物碱多有苦味或辛辣感，如苦参碱，极个别的生物碱有甜昧，如甜菜碱。
2.旋光性：多数生物碱具有旋光性，且多呈左旋。一般左旋体活性显著强于右旋体。如l-麻黄碱比d-麻黄碱收缩子宫的活性大1倍；l-莨菪碱的散瞳作用比d-莨菪碱约大100倍。
3.碱性
（1）碱性的来源：生物碱分子中含有氮原子，氮原子上有一孤对电子，能接受质子，因而表现出碱性，与酸结合成盐。
（2）碱性的表示方法：生物碱的碱性强弱一般用pKa表示，Ka是指碱的共轭酸（即生物碱盐）的解离常数。pKa值越大，表示生物碱的碱性越强。
碱性的强弱顺序：①强碱：pKa>12，如胍类、季铵碱类；②中强碱：pKa7～12，如脂胺类、脂氮杂环类；③弱碱：pKa2～7，如芳胺类、六元芳氮杂环类；④近中性碱：pKa<2，如酰胺类、五元芳氮杂环类生物碱。
4.生物碱的溶解度
（1）亲脂性生物碱的溶解性：游离生物碱易溶于极性小的有机溶剂如氯仿、乙醚、乙酸乙酯等，难溶于水，多数脂溶性生物碱在氯仿中的溶解度均较大，这是因为氮原子的未共享电子对与氯仿中的氢形成分子间氢键，产生溶剂化作用的结果。
（2）水溶性生物碱：季铵碱如小檗碱、含N→O配位键的生物碱如氧化苦参碱、分子量较小而极性又较大的生物碱如麻黄碱等易溶于水。
（3）特殊官能团生物碱：酸碱两性脂溶性生物碱除能溶于酸水外，由于分子中有酸性基团还能溶于碱水，如含有酚羟基的吗啡除了溶于酸水外，还可溶于氢氧化钠溶液。
（4）生物碱盐：生物碱盐一般能溶于水。多数生物碱及其盐在极性大溶剂甲醇、乙醇、丙酮中一般都能溶解。
一般生物碱无机酸盐的水溶性大于有机酸盐。生物碱的无机含氧酸盐的水溶性大于不含氧酸盐。季铵型生物碱在水中的溶解度较大，但与盐酸或氢碘酸成盐后，水溶性明显减小。如小檗碱生成盐酸盐后，水溶性明显减小（1︰500）可从水中析出。
5.生物碱的沉淀反应
（1）生物碱沉淀试剂：最常用碘化铋钾试剂（dragendoff试剂），产生橘红色沉淀。
（2）沉淀反应的条件：生物碱沉淀反应是在酸水溶液中进行的。
三、生物碱的提取分离
1.提取
（1）酸水提取法：一般用1%～5%的硫酸、盐酸或醋酸为溶剂，使生物碱成盐而溶于水。该法提取水溶性杂质较多，常采用有机溶剂萃取法：将酸水提取液调至中性，并浓缩至适当的体积，以弱碱氨水或石灰水碱化，使生物碱游离，再用亲脂性有机溶剂氯仿、乙醚等萃取生物碱，回收溶剂得总生物碱。
（2）醇类溶剂提取法：生物碱及其盐都能溶于甲醇或乙醇，所以常用甲醇或乙醇为溶剂，有时也用酸性乙醇或甲醇（含0.5%～1.0%硫酸或醋酸）。以渗漉法、浸渍法、回流法、连续回流法提取。纯化方法可以采用上述的有机溶剂萃取法。
（3）亲脂性有机溶剂提取法：用氯仿等亲脂性有机溶剂提取游离生物碱，采用回流法、连续回流法提取。提取前应先用少量碱水（氨水、石灰乳等）与原料拌匀至湿润，使生物碱由盐转为游离碱，再用上述溶剂提取。因为酚性生物碱能与氢氧化钠成盐，不宜用氢氧化钠溶液。此法仅能提取亲脂性生物碱，同时也带来亲脂性杂质，可将生物碱转溶于酸水与杂质分开。
2.分离
（1）利用生物碱的碱性差异进行分离：pH梯度萃取法。此法有两种操作方式：①将总碱溶于酸水，逐步加碱调pH值使之由低到高，每调一次pH值后，即用氯仿等亲脂性有机溶剂萃取一次。生物碱按由弱到强顺序，分别游离转溶于有机溶剂中。②将总碱溶于氯仿等，用pH值由高到低的酸性缓冲液依次萃取，使生物碱按碱度由强至弱的顺序萃取出来，然后将各部分缓冲液碱化，转溶于有机溶剂，回收溶剂即得到各部分生物碱。
（2）利用生物碱及其盐的溶解度差异进行分离：常采用溶剂萃取法、沉淀法。例如，苦参碱因其极性小于氧化苦参碱，能溶于乙醚，后者难溶于乙醚，因此，将二者混合物溶于适量的氯仿，在氯仿液中加入10倍量的乙醚，氧化苦参碱即可析出沉淀。不同生物碱与同一种酸形成的盐显示出不同的溶解度，例如，在麻黄的水提液中，加入草酸溶液后，适当浓缩，草酸麻黄碱溶解度小，先析出结晶，而草酸伪麻黄碱仍留在溶液中。
（3）利用生物碱的特殊功能基进行分离：某些生物碱的分子中含有酚羟基，可将其溶于氯仿中，用稀氢氧化钠水溶液萃取，得到酚性生物碱部位，非酚性生物碱则留在氯仿。如吗啡碱具有酚羟基能溶于氢氧化钠溶液借此可与可待因分离。带羧基的生物碱可用碳酸氢钠水溶液从氯仿溶液中萃取。
