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药物分析——肾上腺素能药物(1)

  肾上腺素能药物包括肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂二类。根据生理效应的不同,肾上腺素能受体可分为α受体和β受体,α受体又可分为α1和α2亚型,β受体又可分为β1和β2亚型。

  一、 肾上腺素能激动剂

  肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋,产生肾上腺素样作用的药物。也称为拟肾上腺素药。按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。

  (一)苯乙胺类肾上腺素能激动剂

  肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质,为最早发现的肾上腺素能激动剂。进一步研究发现,交感神经兴奋时,神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下,转变为肾上腺素。以后又发现了多巴胺(Dopamine), 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。三者都是内源性物质,对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。他们的结构中都含有苯乙胺结构,苯环的3和4位有羟基取代,因此称为儿茶酚胺类。

  对其构效关系的研究,认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构。通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变,发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂。例如:去氧肾上腺素(Phenylephrine)、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、克仑特罗(Clenbuterol)、沙丁胺醇(Sulbutamol)、氯丙那林(Clorprenaline)等。

  1.肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)

  化学名:(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚

  性质:

  (1)结构中有一个手性碳原子,为R构型,具左旋光性。R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后,易发生消旋化反应,使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。

  (2)稳定性:分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化,中性及酸性条件下,也易发生氧化,但相对碱性下较稳定。在相同条件下,温度越高,氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构,也易被氧化变质。

  (3)溶于稀盐酸后,与过氧化氢试液反应被氧化,显血红色。

  (4)在pH3-3.5时与碘试液反应,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液呈红色。

  (5)与三氯化铁试液反应,即显翠绿色(酚羟基与铁离子络合呈色);再加氨试液后变为紫色,最后变为紫红色。

  用途:肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用,主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效,常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。

  2.酒石酸去甲肾上腺素(Noradrenaline Bitartrate)

  化学名:(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物

  性质:

  (1)分子中氨基的β位碳原子为不对称碳原子,有一对旋光异构体,临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体,左旋体活性比右旋体大约27倍。去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后,易发生消旋化反应,使活性降低。

  (2)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的去甲肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存。

  (3)去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中(pH3~3.5),比肾上腺素稳定,几乎不被碘氧化,与碘试液反应后,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。(与肾上腺素、异丙肾上腺素相区别)。

  (4)分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应,即显翠绿色;再加入碳酸钠试液即显蓝色,最后变成红色。 用途:去甲肾上腺素主要激动α受体,又很强的收缩血管作用,临床主要用于治疗各种休克。

  3.盐酸异丙肾上腺素(Isoprenaline Hydrochloride)

  化学名:4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐

  性质:

  (1)分子结构中氨基的β位碳原子为不对称碳原子,有一对旋光异构体,临床上以其消旋体供药用。其R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。

  (2) 分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的异丙肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存。

  (3) 与碘试液反应后,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液为淡红色。

  (4) 分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应,即显深绿色;再加入碳酸钠试液即变为蓝色,然后变成红色。

  用途:异丙肾上腺素为β肾上腺素能受体激动剂。有舒张支气管作用和增强心肌收缩力,临床用于支气管哮喘和抗休克等 .

  4.盐酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride)

  化学名:4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚盐酸盐

  性质:

  (1)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,色渐变深。

  (2)盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反应显墨绿色;加氨溶液转变成紫红色。

  (3)与三硝基苯酚试液反应,生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶,熔点约为200℃。 用途:多巴胺为α和β受体激动剂;多巴胺受体激动剂。临床用于各种类型休克。

  5.盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride)

  化学名:α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐

  性质:

  (1)分子结构中具有芳伯氨基,显芳香第一胺类的鉴别反应(重氮化-偶合反应)。

  (2)克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化,生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛,与2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应,生成腙的沉淀。

  用途:为β2受体激动剂,主要用于支气管哮喘。

  6.硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate)

  化学名:1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐

  性质:

  (1)分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应显紫色;再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。

  (2)沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中,可被铁氰化钾氧化,氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。 用途:为β2受体激动剂,主要用于支气管哮喘。口服有效,作用时间长。

  7.盐酸氯丙那林(Clorprenaline Hydrochloride)

  化学名:α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-2-氯苯甲醇盐酸盐

  用途:为β2受体激动剂,主要用于支气管哮喘。

  8.硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)

  化学名:(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐

  用途:为β2受体激动剂,主要用于支气管哮喘。

  9.盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hydrochloride)

  化学名:(R)-(-)-α-[(甲氨基)甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐

  用途:为α受体激动剂,用于治疗休克。

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