中药/药学理论

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混悬剂-混悬液的稳定性

  混悬剂中药物微粒与分散介质之间存在着固液界面,微粒的分散度较大,使混悬微粒具有较高的表面自由能,故处于不稳定状态。尤其是疏水性药物的混悬剂,存在更大的稳定性问题。这里主要讨论混悬剂的物理稳定性问题,以及提高稳定性的措施。

  (一)混悬微粒的沉降

  混悬剂中的微粒由于受重力作用,静置后会自然沉降,其沉降速度服从Stokes定律:

  按Stokes定律要求,混悬剂中微粒浓度应在2%以下。但实际上常用的混悬剂浓度均在2%以上。此外,在沉降过程中微粒电荷的相互排斥作用,阻碍了微粒沉降,故实际沉降速度要比计算得出的速度小得多。由Stokes定律可见,混悬微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质密度差成正比,与分散介质的粘度成反比。混悬微粒沉降速度愈大,混悬剂的动力学稳定性就愈小。

  为了使微粒沉降速度减小,增加混悬剂的稳定性,可采用以下措施:①尽可能减小微粒半径,采用适当方法将药物粉碎得愈细愈好。这是最有效的一种方法。②加入高分子助悬剂,既增加了分散介质的粘度,又减少微粒与分散介质之间的密度差,同时助悬剂被吸附于微粒的表面,形成保护膜,增加微粒的亲水性。③混悬剂中加入低分子助悬剂如糖浆、甘油等,减少微粒与分散介质之间的密度差,同时也增加混悬剂的粘度。这些措施可使混悬微粒沉降速度大为降低,有效地增加了混悬剂的稳定性。但混悬剂中的微粒最终总是要沉降的,只是大的微粒沉降稍快,细小微粒沉降速度较慢,更细小的微粒由于布朗运动,可长时间混悬在介质中。

  (二)混悬微粒的荷电与水化

  混悬微粒也可因某些基团的解离或吸附分散介质中的离子而荷电,具有双电层结构,产生ζ—电位。又因微粒表面荷电,水分子在微粒周围定向排列形成水化膜,这种水化作用随着双电层的厚薄而改变。由于微粒带相同电荷的排斥作用和水化膜的存在,阻碍了微粒的合并,增加混悬剂的稳定性。当向混悬剂中加入少量电解质,则可改变双电层的结构和厚度,使混悬粒子聚结而产生絮凝。亲水性药物微粒除带电外,本身具有较强的水化作用,受电解质的影响较小,而疏水性药物混悬剂则不同,微粒的水化作用很弱,对电解质更为敏感。

  (三)混悬微粒的润湿

  固体药物的亲水性强弱,能否被水润湿,与混悬剂制备的易难、质量高低及稳定性大小关系很大。若为亲水性药物,制备时则易被水润湿,易于分散,并且制成的混悬剂较稳定。若为疏水性药物,不能为水润湿,较难分散,可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性,从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒,不仅能使微粒充分润湿,而且还易于均匀混悬于分散媒中。

  (四)絮凝与反絮凝

  由于混悬剂中的微粒分散度较大,具有较大的界面自由能,因而微粒易于聚集。为了使混悬剂处于稳定状态,可以使混悬微粒在介质中形成疏松的絮状聚集体,方法是加入适量的电解质,使ζ—电位降低至一定数值(一般应控制ζ—电位在20-25mV范围内),混悬微粒形成絮状聚集体。此过程称为絮凝,为此目的而加入的电解质称为絮凝剂。絮凝状态下的混悬微粒沉降虽快,但沉降体积大。沉降物不易结块,振摇后又能迅速恢复均匀的混悬状态。

  向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态的过程称为反絮凝。为此目的而加入的电解质称为反絮凝剂,反絮凝剂可增加混悬剂流动性,使之易于倾倒,方便应用。

  (五)结晶增大与转型

  混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致,小微粒由于表面积大,在溶液中的溶解速度快而不断溶解,而大微粒则不断结晶而增大,结果是小微粒数目不断减少,大微粒不断增多,使混悬微粒沉降速度加快,从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制剂,以阻止结晶的溶解与增大,以保持混悬剂的稳定性。

  具有同质多晶性质的药物,若制备时使用了亚稳定型结晶药物,在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型,可能改变药物微粒沉降速度或结块。

  (六)分散相的浓度和温度

  在相同的分散介质中分散相浓度增大,微粒碰撞聚集机会增加,混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性,还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积,从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构,使稳定性降低。

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