2015年5月9～10日，第七届北京安贞脑血管论坛在北京安贞医院成功举办。北京安贞医院神经内科毕齐教授做了题为《脑卒中后抑郁诊疗新进展》的精彩报告。

脑卒中后抑郁诊疗新进展-毕齐

在2013年全球疾病状况的评估报告中，冠心病和中风位居人类最新十大死因的第一、二位，这两种疾病对人类产生极大影响。回顾1990-2010二十年间中国总体疾病负担变化，卒中成为首位致死原因，紧随其后是冠心病和慢阻肺。

脑卒中对人类健康的影响最严重的是死亡，其次是卒中复发，合并心血管病及周围血管病，认知功能下降或痴呆，卒中后抑郁（PSD），植物状态或长期卧床，肢体残疾或语言障碍，以及失业或社会关系紊乱。这里我们重点讲述卒中后抑郁。

国内有一项全国多中心前瞻性队列统计研究，涉及56家二级以上医院，连续入组2770例因缺血性卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血而住院的患者。在症状发生14天时，卒中后抑郁发生率为28%，随着时间的延长，卒中后抑郁的发生率不断的提高。1年的累计患病率高达42%.因此，我们说脑卒中后抑郁是卒中后出现的一个普遍情况。

卒中后抑郁多方面影响卒中程度和预后

卒中后抑郁对卒中的影响是多方面的，诸如认知损害加重，功能残疾加重，预测患者生活质量下降，预后不佳，中年患者难以回复工作，患者跌到风险增加，短期和长期死亡率增加等等。可以说卒中后抑郁是卒中后整个预后和康复过程的一个很明显的影响因素。我们通过具体的情况看一下：

卒中后有抑郁患者需要更多的护理一项涉及四个研究中心的卒中数据库分析研究显示，相较于无抑郁症的病人，有抑郁症患者的饮食、穿衣、整理和洗浴等都需要更多的照顾。

关于心率变异性心率变异性表示在各种内外刺激作用下心率的波动程度，基于R波的时间隔长计算。年轻人或经常锻炼的人心率变异性高，表示心血管系统对各种刺激的反应性较好。对于卒中后抑郁的病人，其心率变异性明显的低于非抑郁卒中者，换句话说，这类病人发生卒中后发生心血管事件的风险更高。

10个卒中高危因素可解释90%卒中风险

2010年《柳叶刀》INTERSTROKE研究显示，10个高危因素可解释90%的卒中风险。高血压“人群归因风险比”高达34.6%，为卒中首要危险因素。其中还有精神紧张，可能与卒中后抑郁相关。

○全球研究：10个危险因素可解释90%的卒中风险

2014年《stroke》杂志发表了一项动脉粥样硬化多种族研究（MESA），主要针对亚临床和临床心血管疾病风险因素的纵向观察研究，涉及美国6个州的研究中心，从2000年随访至2012年。基线样本量为6814例无临床心血管疾病患者，年龄45-84岁。主要研究指标包括慢性压力、抑郁症状，愤怒和敌意（表），以观察这些心理的功能指标到底对卒中有哪些影响。这项研究的终点事件是卒中/TIA复合终点，次要终点为仅卒中事件。以Cox比例风险模型分析相关性的风险比值比（HRs）：模型1，排除种族、性别、年龄、教育和临床研究中心因素；模型2，进一步排除收缩压、饮酒、吸烟、活动、体重指数、身高、使用降压药、糖尿病/空腹血糖状态、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂因素。由此可以看到，模型1和模型2基本排除了心脑血管的危险因素。结果发现，较高水平压力、敌意和抑郁症状与中老年人卒中或TIA时间风险显著增加有关，而且此相关性不能以卒中风险因素解释。

MESA研究：心理社会功能指标

在这项研究中，研究者们进行了一个讨论，即抑郁/慢性压力/敌意与脑血管时间相关的可能机制。大概通过三个机制，第一个机制是压力和负性情感（如抑郁）可能会影响我们的神经/免疫机制，从而改变内皮功能异常和血小板的活化，以及代谢、神经内分泌和免疫学的影响等，改变自主神经系统和神经内分泌功能，最后造成卒中和TIA风险的增加。另外一个途径可能通过炎症通路，CRP和纤维蛋白原增高，然后影响卒中和TIA发作。第三个是行为学机制，会有不良行为学风险增加，难以保持健康生活方式以及依从性的下降，从而造成卒中和TIA的风险增加。

心理因素与脑卒中相关的可能机制

卒中抑郁的影像学研究发现，前额叶皮层下神经回路受损（特别是左侧）的卒中患者易发生抑郁。

□PSD前额叶皮层下神经回路受累的脑梗病灶数较多，梗塞范围较大，特别是尾状核、苍白球和内囊膝部，并以左侧为主。

□有或无抑郁的卒中患者脑白质损伤和萎缩的程度无明显差异。

□回归分析显示，左侧内囊膝部梗塞灶数量、任一侧苍白球梗塞灶的梗塞灶数量和左侧枕叶梗塞范围与卒中后抑郁的发生有关。

卒中损伤对神经递质系统的影响

□脑缺血发生后，脑干至大脑皮层的含有多种神经递质的上行轴突受损，导致额叶、颞叶、基底节的边缘结构中活性生物胺减少。

□5-HT及NE、DA的功能水平异常与抑郁症表现（情绪、认知和疼痛等）密切相关。

AHA/ASA（2014）建议：卒中存活患者应定期接受筛查

□卒中存活患者应定期接受筛查，评估是否出现抑郁。

□如果有抑郁，则接受抗抑郁药治疗，特别是SSRI类药物（I类建议；B级证据）。

□抗抑郁药对有卒中和广泛性焦虑的患者有益处（IIa建议；B级证据）。

卒中后抑郁筛查——长期与定期

卒中治疗全程都应注意筛查抑郁

□卒中急性期，特别是已有抑郁或情绪变化的表现时

□急诊出院、由住院转门诊或社区医院时

□整个住院、门诊和居家康复治疗期间

□出院到社区后的阶段性随访或/和定期体检时

加拿大卒中指南推荐卒中规范化管理

□卒中患者都应视为抑郁的高风险人群，并用相关抑郁评估工具进行监测（A级推荐）

□符合抑郁诊断并且没有禁忌症，都应该给予抗抑郁剂治疗，对卒中后抑郁，SSRI类药物可能是优选（A级推荐）

□对存在严重、持续情绪不佳的成年患者，推荐使用SSRI类治疗（A级推荐）

□在疗效好的情况下，抗抑郁治疗仍需坚持至少6个月（A级证据）

抗抑郁药可以有效治疗卒中后抑郁

SSRI不仅对卒中后抑郁有效还能促进卒中患者功能康复。有分析显示，SSRI可显著改善卒中合并抑郁患者的功能残疾，对于伴或不伴有抑郁的卒中患者而言，SSRI药物可能是一个有效且具有性价比的治疗手段。其对认知功能的影响也得到了类似的结果，一个随机对照研究证实，卒中患者服用艾司西酞普兰治疗后，总体认知功能可获得显著改善，特别是听觉和视觉记忆功能（与安慰剂组和问题解决治疗组比较均有显著性差异）。艾司西酞普兰改善认知功能的作用独立于抑郁治疗作用。此外，卒中后抑郁治疗还可改善卒中患者执行功能。

什么时间进行抗抑郁治疗对患者也具有一定的影响，有研究显示卒中患者尽早（发病1个月内）进行抗抑郁治疗可显著降低远期日常生活能力损害。早期治疗组（发病1个月内开始治疗）日常活动依赖程度自第3个月起有显著性改善，并维持疗效到第24个月。较晚治疗组（发病1个月后开始治疗）的患者日常依赖程度从第12个月到第24个月明显恶化。

抗抑郁药是否增加脑出血风险？

2014年5月29日《STROKE》杂志发表了一项大规模、前瞻性、人群队列研究，旨在分析5-HT再摄取抑制剂是否会增加脑微出血的发生率，以及是否可减少继发的缺血性血管损害。

这种的说法源自于这样的一个学说，即SSRI可能会影响血小板5-HT再摄取下降，造成血小板内5-HT浓度下降，凝聚力下降，最终导致出血风险增加。另外一个很重要的途径是某些SSRI可能会抑制CYP450酶，尤其在同时合并一些NSAIDS以及抗血栓药时，通过影响药物的代谢过程，代谢下降，血药浓度增加，那么抗凝作用增加，导致出血风险增加。

而这项研究得出这样的结论：SSRI不太可能影响血小板功能。因为①血小板内5-HR水平的变化对系统凝血功能的影响很微小：血小板其他功能（如释放血栓素A2、ADP等）足以充分发挥抗凝学作用；血小板5-HT水平不足还可由其他凝血机制代偿。②SSRI增加出血风险主要为外周（如胃肠道出血），而且与血小板功能失调无关：胃肠道5-HT水平增高刺激胃酸分泌导致胃肠道出血风险增加。也有文献报道，抗抑郁药5-HT再摄取的作用于脑微出血无关，包括微出血部位。因此，可以看到SSRI对微出血的影响不是很大，对继发的缺血性损害影响也不是很大。

卒中后抑郁如何预防

2008年《JAMA》杂志上发表了一项艾司西酞普兰和问题解决疗法预防卒中后抑郁的随机对照试验，可能是全球第一个对3个治疗组中2组充分盲法论证选择性预防精神障碍的研究。该研究的目的是急性卒中后第1年接受艾司西酞普兰或问题解决疗法与安慰剂相比是否降低抑郁病治疗。研究入组2003年7月9日至2007年10月1日急性卒中后3个月内176例非抑郁患者，并分至三组，双盲安慰剂组（n=58），艾司西酞普兰组（n=59）和非盲问题解决疗法组（n=59）。主要评价指标是以DSM-IV诊断标准评估出现重性或者轻性卒中后抑郁。这项研究之所以选择艾司西酞普兰（<65岁/10mg/d；>65岁/5mg/d）而不是西酞普兰，因为经验证据表明艾司西酞普兰比西酞普兰疗效更好或起效更快，且治疗12个月患者成功耐受。

经调整年龄、性别、损伤部位、ADL评分、MMSE和SFE后，Cox比例风险分析显示仅治疗为显著性因子。安慰剂组中有13例患者出现抑郁，艾司西酞普兰组和非盲问题解决疗法组分别有5例和7例抑郁患者。可以发现，艾斯西酞普兰组与安慰剂组具有统计学差异，且问题解决治疗组与安慰剂组相比也具有统计学意义。因此说预防性治疗卒中后抑郁是一个比较好的方法。对于该结果，研究人员进行了预防卒中后抑郁-NNT比较研究，显示急性卒中后第一年内，采用艾司西酞普兰预防可显著减少抑郁的发生率。

关于卒中后抑郁，神经科医生应该达成共识，现在这个试验出来之后，我们面临着一个问题，病人先筛查还是先治疗？这是我们需要讨论的问题。那么是否所有的卒中病人都需进行预防性治疗？预防是否有更好的选择？这也需要我们进一步的去讨论。

小结

□中国卒中发病率高，PSD对卒中预后多有不良影响

□卒中存活患者应做抑郁筛查，从卒中急性期到康复进行定期检查

□如有卒中抑郁则抗抑郁治疗，特别是使用SSRI

□抗抑郁药与抑制5-HT再摄取脑微出血并无相关性，SSRI对胃肠道出血的安全性较好

□对PSD进行预防性治疗是一个新的理念，还需要更多临床试验证据证实