☆ ☆考点1：缓释、控释制剂的概念及特点

　　1.概念

　　缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型。缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的 制剂。一般应在规定的释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放药物，药物的释放主要是一级速度过程。控释制剂系指药物能在设定的时间内自动地以设定的速度释 放的制剂。一般应在规定的释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，药物的释放主要是零级速度过程。

　　2.缓释、控释制剂的特点

　　（1）对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少给药次数，方便使用，从而大大提高病人的服药顺应性，特别适用于需要长期服药的慢性病病人。

　　（2）血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。

　　（3）减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。

　　缓释、控释制剂虽有上述的主要特点，但也存在着一些问题，如在临床使用中剂量调整缺乏灵活性等。

　　☆ ☆☆☆考点2：缓释、控释制剂的处方设计

　　1.影响口服缓释、控释制剂设计的因素

　　（1）理化因素。①剂量大小。常规口服制剂的单剂量最大剂量一般是0.5～1.0g，对于大剂量的药物，可采用一次服用多片的方法，以达到有效剂 量。②pKa、解离度和水溶性。一般说来，非解离型的、脂溶性大的药物易通过脂性生物膜，胃肠道pH值和药物的pKa会影响药物的解离程度。设计缓、控释 制剂对药物溶解度的要求下限为0.1mg/ml.③分配系数。分配系数高的药物脂溶性大，药物能集中于细胞的脂质膜中，通常能在体内滞留较长时间。分配系 数小的药物透过膜困难，通常生物利用度较差。④稳定性。口服药物在胃肠道中要同时经受酸碱的水解和酶降解作用。

　　（2）生物因素。①生物半衰期。半衰期短于1小时的药物制成缓控释制剂较为困难；半衰期很长的药物（t1/2＞24h），本身药效已较持久，一般 也不采用缓控释制剂。②吸收。本身吸收速度常数很低的药物，不太适宜制备成缓、控释制剂。③代谢。在肠道内吸收前有代谢作用的药物，制成缓控释制剂时，生 物利用度会有所降低。如果能将药物与特定的酶抑制剂共同制成缓控释制剂，可使药物吸收量增加，同时延长其治疗作用。

　　2.缓控释制剂的设计

　　（1）药物的选择。缓控释制剂一般适用于t1/2=2～8h的药物。

　　适合于制备缓控释制剂的药物包括：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。

　　不适合制备缓控释制剂的药物包括：半衰期小于1小时或大于24小时的药物；剂量很大，药效很剧烈，溶解、吸收很差，剂量需要精密调节的药物；抗生素类药物（因抗菌效果信赖于血药浓度）。

　　（2）设计要求。①生物利用度。缓控释制剂生物利用度为普通制剂的80%～120%.若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12小时口服一次，若药 物在大肠也有一定吸收，则可考虑24小时口服一次。②峰浓度与谷浓度之比（可用波动百分数表示）。应小于或等于普通制剂。若设计成零级释放剂型如渗透泵， 其峰谷浓度比应显著小于普通制剂。

　　（3）缓控释制剂的剂量计算。一般根据普通制剂的剂量换算，如普通制剂每日服用2次，每次20mg，改为缓控释制剂，则可每日1次，每次40mg.［医学 教育网 搜集整理］

　　（4）缓控释制剂的辅料。①阻滞剂。是一大类疏水性强的脂肪、蜡类材料，常用动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯 等，主要用作溶蚀性骨架材料，以延缓水溶性药物的溶解一释放过程，也可用作缓释包衣材料。肠溶性包衣材料亦为一类包衣阻滞剂，主要利用其溶解特性产生缓释 作用。常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）和丙烯酸树脂Eudragit L、S型（相当于国产肠溶Ⅱ号、Ⅲ号丙烯酸树脂）。此外，较新的肠溶包衣材料羟 丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS），性能优于CAP.②骨架材料。包括溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料和亲水胶 体骨架材料3大类。常用的不溶性骨架材料主要有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。亲水胶体骨架材料有 甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波沫（Carbopol）、海藻酸钠盐或钙盐、脱 乙酰壳多糖等。③增黏剂。是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，可以减慢药物的扩散速度，延缓吸收，主要用于延长液体药剂如滴眼剂 等的药效。常用的有明胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖酐等。

　　☆ ☆☆考点3：缓（控）释制剂的释药原理及方法

　　1.溶出原理

　　根据Noyes-Whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。具体方法有以下4种：

　　（1）制成溶解度小的盐或酯；

　　（2）与高分子化合物生成难溶性盐；

　　（3）控制粒子大小；

　　（4）药物包藏于溶蚀性骨架中。

　　2.扩散原理

　　以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法包括下列几种：

　　（1）制成包衣小丸或片剂。用阻滞材料将药物小丸或片剂包衣，可以一部分小丸包衣，另一部分不包衣或分别包不同厚度的衣层。包衣材料有阻滞剂和肠溶材料。

　　（2）制成微囊。使用微囊化技术制备缓控释制剂是较新的方法。囊膜的厚度、微孔的孔径和弯曲度等决定药物的释放速度。

　　（3）制成不溶性骨架片。影响释药速度的因素包括药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲程度。水溶性药物较适于制备这种类型片剂，难溶性药物因释放太慢，一般不用该法。药物释放完后，骨架随粪便排出体外。

　　（4）制成亲水性凝胶骨架片。以亲水性高分子材料为骨架制成的片剂，在体液中逐渐吸水膨胀，形成高黏度的凝胶屏障层，药物通过该屏障层逐渐扩散到表面而溶于体液中。

　　（5）增加黏度以减小扩散速度。增加溶液黏度以延长药物作用的方法主要用于注射剂、滴眼剂或其他液体制剂。

　　（6）制成乳剂。可将水溶性药物制成水/油型乳剂。

　　3.渗透压原理

　　利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，比骨架型缓释制剂更优 越。现以口服单室渗透泵片为例说明其原理和构造：片芯由水溶性药物、具高渗透压的渗透促进剂及其他辅料制成，片芯外面用水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙 基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜（即水可渗透进入膜内，而药物不能透过此膜），然后用激光或其他适宜方法在包衣膜上开一个或一个以上 细孔。当与水接触后，水通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之片芯内具高渗透压的辅料的溶解，渗透压可达4053～5066kPa（体液渗透压 为760kPa），造成膜内外渗透压的较大差别，药物则由细孔持续流出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物全部溶解为止。

　　4.离子交换作用原理

　　有机胺类药物的盐与阳离子交换树脂的氢离子交换后（或有机羧酸盐或磺酸盐与阴离子交换树脂交换后），形成的是药物与树脂的复合物，简称为药树脂。 当服用时，胃肠液中的氢离子等，带有电荷的离子与药树脂接触时，又可通过离子交换作用将药物缓慢地游离释放出来，因此药树脂具有缓释作用。药树脂可进一步 制成混悬剂、胶囊剂或片剂供口服。［医学 教育网 搜集 整理］

　　药树脂中的药物释放速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性（为树脂制备过程中交联剂用量的函数）的控制。显然，只有解离型的药物才适用于制备药树脂。由于离子交换树脂交换容量小，所以剂量大的药物不适于制备药树脂。

　　☆ ☆☆☆☆考点4：缓（控）释制剂的处方和制备工艺

　　1.骨架缓释、控释制剂

　　（1）骨架片。①不溶性骨架片。骨架材料有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等不溶于水 或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。水溶性药物适合制备此类骨架片；大剂量药物不宜制成此类骨架片。②溶蚀性骨架片。骨架材料由不溶解但在体内可溶蚀 水解的蜡类、脂肪酸及酯类物质制成，如巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇单硬脂酸甘油酯等。③亲水凝胶骨架片。骨架材料有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠 （CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波沫（Carbopol）、海藻酸钠盐或钙盐、脱乙酰壳多糖等。

　　（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片。控释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处。其制备方法有三种：将几种不同释放速度的颗粒混合压片；微囊压制片；将药物制成小丸，然后压成片，最后包薄膜衣。

　　（3）胃内滞留片。系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达5～6小时，并具有骨架释药的特性。

　　（4）生物黏附片。生物黏附片由具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。剂型的特点是加强药物与黏膜接触的紧密性及持续性，因而有利于药物的吸收。

　　（5）骨架型小丸。采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料如乳糖等；或加入调节释药速率的辅料如PEG类、表面活性剂等，经适当方法制成小丸。

　　2.膜控型缓释、控释制剂

　　（1）微孔膜包衣片。微孔膜控释剂型通常是用胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少 量水溶性物质（如PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等）作为致乳剂，亦有加入一些水溶性粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药物加在包衣膜内 既作致孔剂又是速释部分，用这样的包衣液在普通方法制成的片剂上包衣即成微孔膜包衣片。

　　（2）膜控释小片。将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。

　　（3）肠溶膜控释片。将药物压制成芯片，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。

　　（4）膜控释小丸。由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物、稀释剂、黏合剂等辅料；包衣膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。

　　3.渗透泵型控释制剂

　　（1）渗透泵片的组成。由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。①半透膜材料。常用的有醋酸纤维素、乙基纤维素等。②渗透压活性物 质。主要用于调节室内渗透压，其用量多少关系到零级释药时间的长短，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。③推动剂（促渗透聚合物或助渗 剂）。能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔。

　　（2）渗透泵片有单室和双室渗透泵片，双室渗透泵片适于制备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片。

　　4.植入剂

　　植入剂为固体灭菌制剂，系将不溶性药物熔融后倒入模型中成形，或将药物密封于硅橡胶等高分子材料制成的小管中，通过外科手术埋植于皮下，药效可长达10年。

　　植入剂按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。

　　目前上市的主要为皮下植入剂，它具有以下特点：用皮下植入方式给药，药物很容易到达体循环，因而其生物利用度高；应用控释给药方式，故血药浓度比 较平稳且持续时间可长达数月甚至数年；皮下组织较疏松，富含脂肪，神经分布较少，对外来异物的反应性较低，植入药物后的刺激、疼痛较少；一旦取出植入物， 机体可以恢复，这种给药的可逆性在计划生育实践中非常有用。

　　☆ ☆考点5：缓（控）释制剂体内、体外评价

　　1.体外释放度试验

　　（1）释放度试验方法。①溶出度测定第一法装置即转篮法，转速100r/min；②溶出度测定第二法装置即浆法，转速50r/min、 25r/min（混悬剂）；③转瓶法，适于小丸剂；④流出法，特别适于溶解度小的药物，由流出泵、释药介质贮存器、水浴组成。泵流速4.8ml/min、 16ml/min.

　　（2）释放试验的介质、试验安排与释放度标准。①溶出介质及pH.常用的有人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH6.8磷酸缓冲溶液和 pH4～8的缓冲液。为增加难溶性药物的溶出量，溶出介质中可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下）、异丙醇、乙醇（浓度10%以下，不得超过 30%）、吐温-80，最好不用醇类的溶出介质，如果必须使用，应提供体内外相关性数据。②溶出介质的量。应能使药物溶出保持较好的漏槽状态。一般要求不 少于形成药物饱和溶液的量的3倍，并脱气。常用量药典规定500～1000ml，常用900ml.③释放试验最好做三维图，即时间、pH与释放量。④取样 点的设计与释放标准：缓、控释制剂的释放度至少测三个取样点：第一个取样点：通常是0.5～2小时，控制释放量在30%以下，此点主要考察制剂有无突释现 象（效应）；第二个取样点：4～6小时，释放量控制在50%左右；第三个取样点：7～10小时，释放量控制在75%以上，说明释药基本完全。　　

　　2.体内外相关性

　　（1）点点相关关系。是指体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点分别相关，这是最高水平的相关关系。体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法（单室模型）或LooReegelman法（双室模型）求得。

　　（2）应用统计矩原理。应用统计矩原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的关系。

　　（3）单点相关关系。即一个释放时间点（如t50%、t90%）与一个药物动力学参数（如AUC、Cmax、tmax）之间的单点相关，只说明部分相关。