☆ ☆☆考点1：微型胶囊概述
1.概念
将固态或液态药物（称为囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（称为囊材）中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊，直径在 1～5000μm.制备微型胶囊的过程简称为微囊化，这种技术称为微型包囊技术。微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等制剂，用微囊制成的制剂称为微囊化 制剂。
2.药物微囊化的应用特点
（1）提高药物的稳定性。一些不稳定药物，如易氧化药物β-胡萝卜素、易水解药物阿司匹林，制成微囊化制剂后能够在一定程度上避免光线、湿度和氧的影响，防止药物的分解，提高药物的化学稳定性；挥发油等制成微囊能够防止其挥发，提高了制剂的物理稳定性。
（2）掩盖药物的不良臭味。如大蒜素、鱼肝油、氯贝丁酯等药物制成微囊化制剂后，可以有效地掩盖药物的不良臭味。
（3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性。如尿激酶、红霉素易在胃肠道失活，氯化钾对胃的刺激性较大，微囊化可克服这些副作用。
（4）控制药物的释放。利用缓释、控释微囊化材料将药物制成微囊后，可以延缓药物的释放，延长药物作用时间，达到长效目的，如复方甲地孕酮微囊注射剂、慢心律微囊骨架片等。
（5）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮存和使用。如油类、香料和脂溶性维生素等。
（6）减少药物的配伍变化。如阿司匹林与氯苯那敏配伍后阿司匹林的降解加速，分别包囊后可以避免这种配伍变化。
（7）使药物浓集于靶区。抗癌药物制成微囊型靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效。
☆ ☆考点2：微型胶囊常用的囊材及特点
1.囊材的一般要求
性质稳定；有适宜的释药速度，无毒、无刺激性，能与药物配伍，不影响药物的药理作用和含量测定，有一定的强度和可塑性，有适宜的黏度、渗透性、溶解性等。
2.常用囊材
（1）高分子囊材。可用于微囊囊材的天然高分子材料主要是蛋白质类和植物胶类，具有稳定、无毒、成膜性能好的特点，是最常用的囊材。①明胶。药用 明胶按制备时水解方法不同，分为酸法明胶（A型）和碱法明胶（B型）。A型明胶的等电点为7～9，25℃时10g/L溶液的pH为3.8～6.0；B型明 胶稳定而不易长菌，等电点为4.7～5.0，25℃时10g/L溶液的pH值为5～7.4.常用量为20～100/L.②阿拉伯胶。一般常与明胶等量配合 使用，用量亦为20～100g/L.③海藻酸盐。一般以钙盐或镁盐形式存在，不溶于水，可在微囊化过程中加入CaCl2使海藻酸钠固化成囊。也可与甲壳素 或聚赖氨酸合用作复合囊材。④壳聚糖（脱乙酰壳多糖）。是N-乙酰-氨基葡萄糖以β-1，4苷键结合而成的氨基多糖，在水及有机溶剂中均难溶解。⑤蛋白 类。常用作囊材的有白蛋白（如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、鸡蛋白等，可生物降解，无明显抗原性。
（2）半合成高分子囊材。常用的是纤维素类衍生物，其特点是毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大。由于易水解，故不宜高温处理。包括：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、乙基纤维素（EC）及甲基纤维素（MC）。［医 学教育网 搜集整理］
（3）合成高分子囊材。有生物不可降解和生物可降解两类囊材。生物不可降解且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等；生物不可降解但可在一定pH 条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。生物可降解的高分子材料如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物等，它们的共同特点是无 毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高，可用于注射给药。
☆ ☆☆☆考点3：微囊化方法
微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法3大类。
1.物理化学法
本法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，又称相分离法。其微囊化步骤大致可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化。相分离法可分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。
（1）单凝聚法。在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法。是相分离法中较常用的一种方法。
常用的凝聚剂有强亲水性电解质如硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或强亲水性非电解质如乙醇或丙酮。
基本原理是：将药物分散（混悬或乳化）在明胶的水溶液中，调pH为3.5～3.8，然后加入凝聚剂去强烈的夺取明胶分子水化膜中的水分子，使明胶 溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊。此时凝聚过程是可逆的，一旦解除促进凝聚的条件，就会发生解凝聚，使凝聚囊很快消失。在制备过程中可以利用这种可逆 性，经过几次凝聚与解凝聚过程，直到析出满意的凝聚囊。最后，为使囊壁完全交联固化，调pH为8～9，加入37%甲醛溶液，使之成为不凝结、不粘连、不可 逆的球形微囊。
影响高分子囊材凝聚的主要因素是囊材的浓度、温度及电解质的性质：囊材浓度越高，越易凝聚；温度升高，不利于凝聚；电解质中的阴离子促进胶凝作用比阳离子大。
（2）复凝聚法。是使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下，两种囊材在溶液中将发生正负电的结合而凝聚成囊的方法。是经典的微囊化方法，适合于难溶性药物的微囊化。
可作复合材料的包括：明胶-阿拉伯胶（或CMC、CAP、海藻酸盐）、海藻酸盐-聚赖氨酸、海藻酸盐-壳聚糖、海藻酸-白蛋白、白蛋白-阿拉伯胶等。
（3）溶剂-非溶剂法。是将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离，使药物 包裹到囊心中的成囊方法。药物可以是固态或液态，药物可混悬于或乳化于囊材溶液中，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。常用囊材的溶剂和非溶剂的 组合见下表：
常用囊材的溶剂、非溶剂
（4）改变温度法。本法不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。常用乙基纤维素作囊材，先在高温下将其溶解，降温时溶解度降低而凝聚成囊。
（5）液中干燥法（溶剂挥发法）。从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法。
2.物理机械法
本法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化的方法，需要一定设备条件。
（1）喷雾干燥法。可用于固态或液态药物的微囊化，粒径范围5～600μm.
喷雾干燥法的影响因素包括混合液的黏度、均匀性、药物及囊材的黏度、喷雾的速率、喷雾方法及干燥温度等。
微囊带电容易引起粘连，避免粘连的方法是在囊材溶液中加入聚乙二醇、二氧化硅、滑石粉及硬脂酸镁作为抗粘剂，或在处方中使用水或水溶液，或采用无间歇连续喷雾工艺，均可减少微囊带电而避免粘连。
（2）喷雾凝结法。将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷入冷气流中凝聚成囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们在室温均为固体，在较高温度能熔融。
（3）空气悬浮法（流化床包衣法）。本法制备的微囊粒径一般在35～5000μm范围，囊材可以是多聚糖、明胶、纤维素衍生物及合成聚合物。
3.化学法
是利用单体或高分子在溶液中发生聚合或缩合反应，形成囊膜而制成微囊的方法。其特点是不加凝聚剂，通常先制成W/O或O/W型乳剂，再利用化学反应交联固化。包括界面缩聚法和辐射交联法。
☆☆考点4：微囊中药物的释放
1.微囊中药物释放的机制
根据微囊种类和药物性质的不同，微囊中药物的释放规律可能符合零级释放规律或一级释放规律，也可能符合Higuchi方程。
（1）透过囊壁扩散而释放药物。即随着体液渗透进入微囊，微囊中的药物溶解形成饱和溶液并透过囊壁扩散出来（囊壁不溶解），扩散的快慢决定着微囊中药物的释放速率，这是一个符合Fick‘s扩散定律的物理过程。
（2）随着囊壁的溶解而释放药物。即随着囊壁的溶解，药物逐渐释放出来，囊壁溶解的快慢决定着药物的释放速率，亦属于一种物理过程。囊壁溶解的快慢主要取决于囊材的性质、体液的体积、pH值及温度等，不涉及酶的作用。
（3）随着囊壁的消化降解而释放药物。这是在酶的作用下囊壁发生消化降解的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁在胃蛋白酶或其他酶的作用下，消化降解使药物释放出来，囊壁消化降解的快慢决定着药物的释放速率。
2.影响微囊中药物释放速率的因素
（1）微囊的粒径。微囊粒径愈小，则表面积愈大，释药速率也愈快。
（2）囊壁的厚度。囊壁与囊心物的重量比愈大，释药愈慢。
（3）囊壁的物理化学性质。孔隙率较大的囊材，形成的微囊释药快。
常用囊材形成囊壁后的释药速率顺序一般如下：明胶＞乙基纤维素＞苯乙烯-马来酐共聚物＞聚酰胺。
（4）药物的特性。在囊材等条件相同的条件，溶解度大的药物释放较快。药物在囊壁与水之间的分配系数大小亦影响药物的释放速率。
（5）附加剂的影响。加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇和巴西棕榈蜡等作附加剂，能够延缓微囊中药物的释放速率。
（6）工艺条件与剂型。采用不同的工艺条件，对释药速率也有一定影响。
（7）pH值的影响。如以壳聚糖-海藻酸盐为囊材的尼莫地平微囊，在pH 为7.2时的释药速率明显快于pH为1.4时的释药速率，这是由于囊材中的海藻酸盐在pH为7.2时可以缓慢溶解以致微囊破裂。
（8）离子强度的影响。在不同离子强度的溶出介质中，微囊中药物的释放速率不同。
☆ 考点5：微囊的质量评价
1.微囊的形态与粒径
微囊的形态应为圆形、椭圆形的封闭囊状物，可用光学显微镜或电子显微镜观察并提供照片。微囊的粒径大小应均匀，可分散性好，也可用显微镜测定，但 常用自动粒径测定仪、库尔特计数仪等测定，每个样品测定的微囊数应不少于500个。微囊粒径的具体要求应根据欲制成的剂型及用药途径而定，如制成注射剂， 应符合药典中对混悬型注射剂要求。［医学 教育网 搜集 整理］
2.微囊中药物的含量
一般采用溶剂提取法提取药物进行测定，溶剂的选择原则应使药物最大限度地溶解而囊材溶解最少，且溶剂本身不干扰含量测定。
3.微囊的载药量与包封率
对于粉末状微囊，可以仅测定载药量，对于液态介质中的微囊，可用离心或滤过等方法分离微囊后，再计算载药量和包封率。
载药量可由以下公式求得：
微囊载药量=微囊内的药量/微囊的总重量×100%
包封率可由下式计算：
微囊包封率=[微囊内的药量/（微囊内药量+介质中药量）]×100%
4.微囊中药物的释放速率
根据微囊的特点，可参考《中国药典》中药物释放度测定方法中第二法（浆法）测定，亦可将试样置薄膜透析管内按第一法测定。
☆ ☆☆☆考点6：包合物
1.包合物的概念
包合物又称分子胶囊，是一种分子被包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。一般将具有空穴结构的（包合材料）分子称为主分子、被包嵌的（药物）分子称为客分子。
2.包合物的特点
（1）可提高药物的稳定性；
（2）增大药物的溶解度，掩盖药物的不良气味或味道；
（3）降低药物的刺激性与毒副作用；
（4）调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度
（5）防止挥发性药物成分的散失，使液态药物粉末化。
3.包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能够作为包合材料的有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等，但药物制剂中最为常用的包合材料是环糊精。
（1）环糊精（CD）。常见环糊精有α-CD、β-CD、γ-CD 3种类型，其中β-CD最常用，并且毒性很低。
三种环糊精的基本性质
（2）环糊精衍。水溶性环糊精衍生物常见的有羟丙基-β-CD（HP-β-CD）、葡萄糖基-β-CD（G-B-CD）和甲基-β-CD等，G-β-CD或HP-β-CD可使难溶性药物的溶解度大大增加，因此可作为注射剂中药物的包合材料。
疏水性环糊精衍生物主要是乙基化β-CD衍生物，乙基-β-CD溶解度比β-CD更低，比β-CD吸湿性小，在酸性条件下比β-CD更稳定。用作水溶性药物的包合材料时，能够降低药物的溶解度，达到缓释效果。
4.包合方法
（1）饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）。是将CD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）充分混合30分钟以上，使客分子药物被包合，冷藏（如放置于冰箱中）、过滤所形成的包合物。
（2）研磨法。将β-CD与2～5倍量的水混合，研匀，加入客分子药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至糊状，冷藏（如放置于冰箱中）、过滤，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。
（3）冷冻干燥法。如制得的包合物易溶于水，且在干燥过程中易分解变色的药物，可先用上述方法制备包合物，然后采用冷冻干燥法干燥，所得的成品疏松，再分散性和溶解度好，可制成粉针剂。
（4）喷雾干燥法。如制得的包合物易溶于水，遇热性质又较稳定，可用喷雾干燥法制备包合物，干燥温度高，受热时间短，产率高。
☆ ☆☆☆☆考点7：固体分散物
1.固体分散物的概念
固体分散物也称为固体分散体，是固体药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、难溶性或肠溶性固体载体中所制成的高度分散体系。
固体分散物可以进一步制成如颗粒剂、片剂、胶囊剂及注射剂等，也可以直接制成滴丸剂。
2.固体分散物的特点
（1）利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，也可使液态药物固体化；
（2）当采用水溶性载体制成固体分散物时，难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中，可以大大加快药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、高效的制剂；
（3）当采用难溶性载体制备固体分散物时，可以达到缓释作用改善药物的生物利用度；
（4）当采用肠溶性载体制备固体分散物时可以控制药物仅在肠中释放。
由于药物在固体分散物中处于高度分散状态，久贮后易发生老化现象，即固体分散物存在的主要问题是不够稳定。
3.固体分散物的载体材料
（1）水溶性载体材料。可以提高难溶性药物溶出度，常用的水溶性载体材料有高分子聚合物类、表面活性剂类、有机酸类和糖（醇）类。①聚乙二醇 （PEG）类。最常用的是PEG4000和PEG6000.PEG的特点是毒性小、熔点低（55℃～60℃，温度超过180%以上分解）、化学性质稳定、 可与多种药物配伍、水溶性良好，也能溶于多种有机溶剂，制成固体分散物后能使药物以分子状态分散，从而显著加快药物的溶出速率。②聚维酮（PVP）类。常 用规格为PVPk30和PVPk90.PVP无毒、熔点高（265℃，但150℃变色）、对热稳定、易溶于水和乙醇等极性有机溶剂、不溶于醚及烷烃类非极 性有机溶剂、对多种药物有较强的抑晶作用。③表面活性剂类。特点是溶于水或有机溶剂、载药量大、在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。最为常用的表面活性剂是 泊洛沙姆188.④有机酸类。如枸橼酸、富马酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。⑤糖（醇）类。如右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇 等，尤以甘露醇为佳。特点是水溶性大、毒性小，因分子中有多个羟基，可与药物以氢键形成固体分散物，适用于剂量小、熔点高的药物。
（2）难溶性载体材料。主要起延缓药物释放的作用，常用的材料包括纤维素类、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类及脂质类材料。①纤维素类。常用的是乙基 纤维素（EC），无毒、无药理活性，载药量大，稳定性好，不易老化，黏度较大，能较好地抑制药物结晶生长，是一种理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固 体分散物。②聚丙烯酸树脂类。常用含季铵基的聚丙烯酸树脂，可溶于乙醇、丙酮等极性溶剂中，在肠液中不溶、胃液中可溶胀，常用作缓释固体分散物的不溶性载 体材料，也可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂调节释药速率。③脂质类。如胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯及巴西棕榈蜡 等，可降低药物的释放速率用于制备缓释固体分散物，也可加入适当的表面活性剂、糖类等水溶性材料调节释药速度。
（3）肠溶性载体材料。用于制备肠溶性固体分散体。①纤维素类。常用的肠溶性纤维素有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯 （HPMCP，两种规格的商品分别为HP50、HP55）等。②聚丙烯酸树脂类。国产的Ⅱ号和Ⅲ号丙烯酸树脂等肠溶性材料，前者在pH为6以上的介质中溶 解，后者在pH为7以上的介质中溶解。
4.常用的固体分散物制备方法
（1）熔融法。适用于对热稳定的药物，多采用熔点低或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG、糖类及有机酸等。不耐热的药物和载体不适宜用此法。也 可将熔融物滴入液状石蜡等冷凝液中，使之迅速冷却、收缩并凝固成丸，这样可以利用固体分散体技术制备滴丸，提高药物的生物利用度。
（2）溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）。是将药物与载体共同溶解在有机溶剂中，蒸发除去溶剂后，药物与载体同时析出，干燥即得。主要适用于熔点较高的或对热不够稳定的药物和载体的固体分散物的制备。
（3）溶剂-熔融法。将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去溶剂，冷却固化而得。本法适用于液态药物如鱼肝油，维生素A、D、E等。
（4）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法。是将药物和载体共溶于适当的溶剂中，以喷雾干燥法或冷冻干燥法制备固体分散物的方法。适用于对热不稳定的药物。
（5）研磨法。是将药物与较大比例的载体材料混合并强力持久地研磨一定时间制备而得。常用材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。
5.固体分散物的类型
（1）简单低共熔混合物。药物将均匀地以微晶态分散于载体材料的微晶中，得到低共熔物混合物形式的固体分散物。
（2）固态溶液。是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中而形成的固体分散体。按药物与载体的互溶情况，可分为完全互溶和部分互溶的固态溶液两类。按晶体结构，也可分为置换型和填充型固态溶液两类。
（3）共沉淀物（共蒸发物）。是药物与载体材料以适当比例形成的非结晶性的无定形物，常用载体为多羟基化合物（如PVP）。
6.固体分散物的验证
（1）热分析法。主要是测试是否有纯药物晶体的吸热峰，或测量其吸热面积的大小并与物理混合物比较，可考察药物在载体中的分散状态和分散程度。
（2）X-射线衍射法。鉴别药物在固体分散物中的分散情况，判断是否形成了固体分散物。
（3）红外光谱法。可以判断是否形成固体分散物。
7.固体分散物的速释与缓释原理
（1）速释原理。①药物的高度分散状态加快了药物的释放；②载体材料对药物的溶出有促进作用。
（2）缓释原理。载体材料形成的网状骨架延缓了药物扩散、溶出速率，其释药速率受载体种类、黏度、用理、制备工艺等诸多因素影响。
