属I型速发性变态反应，但有时也可表现为Ⅳ型迟发型变态反应。顾名思义，药物是变应性口炎发生的外因，而药物的种类、其中的杂质、给药途径、积聚作用及抗原性等诸多因素与变应性口炎的发生都有着一定的关系，但药物的抗原性是引起变应性口炎最重要的原因。药物大多数是小分子化学物质，属于半抗原，它必须与机体内蛋白质结合后变成全抗原时才成为变应原。首次使用药物后，一般不发病，当机体再次接触同一药物时，即可产生变态反应。一般在接触变应原后24～48h发病。
抗生素制剂、解热镇痛类药、安眠镇静剂、磺胺药制品等四大类是引发药物性皮肤－粘膜炎症反应最为常见的药物。临床问诊中，有的患者难以忆及有关致敏药物应用史，这可能因为有的药物虽名称不同，但其药物结构式是相似的，例如磺胺药物、普鲁卡因和对氨水杨酸几种药物中均含“苯胺”核心，因此，使用过磺胺者可在首次接触普鲁卡因时发生变态反应；又例如自然界中存在青霉菌，可使人致敏，故有时虽首次注射青霉素者亦发生了变态反应。
