药物的消除

    消除是指促使药物由体内丧失（代谢和排泄）的各种过程的总和。

    代谢

    肝脏是体内药物代谢（化学变化）的主要部位。某些代谢产物具有药理活性，当给予的物质无活性而在体内形成活性代谢物，特别是当被设计为递送更有效的活性物质时，则所给化合物称为前药。

    代谢途径

    药物代谢涉及广泛的化学反应，如氧化，还原，水解，水合，结合，缩合和异构化等反应。化学反应涉及的酶存在于许多组织中，但通常在肝脏中含量丰富。许多药物代谢分二个相进行，第一相反应包含形成新基团或改变原有功能基团，或断裂（氧化，还原，水解），这些反应统称非合成反应。第二相反应包括与内源性化合物（如葡萄糖醛酸，硫酸，甘氨酸）相结合的反应，因而称为合成反应。合成反应所形成的代谢物具有更高的极性，比非合成反应的代谢物更容易从肾（尿中）和肝（胆汁中）排出。某些药物代谢仅有第一相，或仅有第二相反应，因而相的数目仅反映了功能性而不是指结果分类。

    细胞色素P-450　第一相代谢最重要<医学教育网收集整理>的酶系统是细胞色素P-450，它是传递电子和催化许多药物氧化作用的微粒体异构酶的大家族。电子由NADPH-细胞色素P-450还原酶供给，一种黄素蛋白把电子从NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，还原型辅酶Ⅱ）传递给细胞色素P-450.细胞色素P-450酶系可分为14个享有同源系列的哺乳动物基因族和17个亚族。它们的基本符号用CYP表示，接着以阿拉伯数字表示族，一个字母表示亚族，另外一个阿拉伯数字表示特殊的基因。在哺乳动物代谢中最重要的酶有1A，2B，2C，2D和3A亚族，在人类代谢中重要的酶是CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4.酶的特异性有助于解释许多药物的相互作用。药物和特异性细胞色素P-450酶系的相互作用举例见表298-3，不同病人间的遗传差异可能改变药物的效应。

    结合反应　葡萄糖醛酸化是最常见的Ⅱ相反应，是唯一在肝微粒体酶系统中发生的反应。葡糖苷酸经胆汁分泌，也经尿消除。氯霉素，甲丙氨酯和吗啡经此途径代谢。与谷氨酸和甘氨酸结合生成的氨基酸结合物（如由水杨酸和甘氨酸形成的水杨尿酸）容易由尿排泄但不易经由胆汁分泌。乙酰化是磺胺药的主要代谢途径。还有肼屈嗪，异烟肼和普鲁卡因胺等也经乙酰化代谢。硫酸结合反应是指含有酚基或醇基的药物与无机硫酸的反应，这种无机硫酸盐部分来自含硫氨基酸如半胱氨酸。所形成的硫酸酯是极性物，容易由尿中排出。形成硫酸结合物的药物包括对乙酰氨基酚，雌二醇，甲基多巴，米诺地尔和甲状腺素。甲基化是某些儿茶酚胺灭活的主要代谢途径。经甲基化代谢的药物还有烟酰胺和硫脲嘧啶。

    年龄相关的变化

    新生儿由于肝脏微粒体酶系统发育不全，因此对许多药物（如环己巴比妥，非那西丁，苯丙胺和氯丙嗪）难以代谢。新生儿转化为葡糖苷酸过程缓慢可能产生严重的后果。例如，氯霉素的剂量按mg/kg体重计算，年龄较大的病人能很好地耐受，而新生儿能引起灰婴综合征，这是由于氯霉素血液水平持久居高不下所致。

    老年病人代谢药物的能力常降低，降低的程度因药物不同而异，而且不如新生儿严重。

    个体差异

    个体差异的存在（参见第299节参数值的变异性）使个别病人对一定剂量药物的临床反应难以预料。一些病人代谢如此之快，以致不能获得有效的血液及组织浓度。而另一些病人代谢太缓慢，以致常用剂量就可产生中毒效应。例如，给予苯妥英钠每天300mg的剂量于不同的病人，所产生的稳态血浓度可自2.5mg/L直到＞40mg/L（10~＞160μmol/L）。原因是肝脏中关键性酶CYP2C9量的差异，有的是由于该酶对药物的亲和力不同所致，这些差异是基因决定的。同时存在的疾病状态（尤其是慢性肝病）和药物相互作用（特别是涉及代谢的诱导和抑制作用）对此种差异亦有影响。

    能力限度

    对于所有任何药物的，任一酶的任何一个给定的代谢途径的代谢速率均有一定的上限（能力限度）。在治疗浓度时，通常仅有一小部分酶活性部分被占据，此时代谢速率随药物浓度增高而增加，偶然情况下，大多数酶活性部位被占据，这时，代谢速率增加不和药物浓度增高成比例，导致了能力限度性代谢。苯妥英和乙醇属于这种代谢类型，这有助于阐明苯妥英在每天300mg固定剂量给药后，不同病人间苯妥英浓度的差异。

    排泄

    排泄是指药物或代谢物不再进一步化学变化而从体内消除的过程。

    排泄水溶性物质的肾脏是药物排泄的主要器官。胆道系统有利于排泄在胃肠道不被吸收的药物。总的来讲，肠道，唾液，汁液，乳汁和肺排泄药物所起的作用很小。但挥发性麻醉药经呼出气体排出是一个例外。虽然，药物经乳汁排泄对母亲来讲可能是不重要的，但对乳儿可能有重要意义。

    肾脏排泄

    肾小球滤过和肾小管再吸收　到达肾小球的血浆约有1/5通过肾小球内皮细胞小孔被滤出，其余部分流向环绕肾小管的输出小动脉。结合于血浆蛋白的药物不能滤过，只有非结合药物出现在滤液中。控制肾小管药物再吸收和控制跨膜转运原理是相同的。极性化合物和离子不能弥散返回血循环而被排泄，除非有特异性转运机制能使其再吸收（如葡萄糖，抗坏血酸和B族维生素）。

    尿液pH效应　虽然肾小球滤液进入近曲小管时pH值与血浆相同，但排出的尿液pH却在4.5~8.0之间，这种pH的差异可能会明显影响药物排泄的速率，因非极性的弱酸类和弱碱类的非解离型容易从肾小管液中再吸收，故酸化尿液可增加弱酸类的再吸收（亦即减少排泄）而减少弱碱类的再吸收（亦即增加排泄）。碱化尿液则情况正好相反。

    这些原理也适用于某些药物过量的病例以促进弱碱性或弱酸性药物的排泄。例如，碱化尿液可促进弱酸性药物苯巴比妥和阿司匹林的排泄，而酸化尿液则可加速某些碱性药物如甲基苯丙胺从尿中排泄。尿液pH变化影响药物消除速率的程度取决于尿排泄在总消除中所占的比例以及非解离型的极性和分子的解离化程度。

    肾小管分泌　存在于近曲小管的肾小管主动分泌机制对许多药物（例如青霉素，美加明，水杨酸）的消除是很重要的。这一过程需要消耗能量，可被代谢抑制剂所阻断。分泌转运的能力可被高浓度药物所饱和，每种物质具有各自的最大分泌速率（最大转运）。

    阳离子和阴离子是由不同的转运机制来转运的。在正常情况下，阳离子分泌系统消除那些和甘氨酸，硫酸根或葡糖醛酸相结合的代谢物。各种阳离子化合物可相互竞争分泌，这种竞争在治疗上可以加以应用，如丙磺舒阻止青霉素正常地从肾小管迅速分泌，可使较高的血浆青霉素浓度维持更长时间。有机阴离子之间亦彼此竞争分泌，但通常不与阳离子竞争。

    年龄的影响　随着年龄的老化，肾脏排泄药物能力逐渐减退。

    胆汁排泄

    药物及其代谢产物大量地被排泌入胆汁中，需要一种主动分泌过程才可逆浓度梯度，跨胆道上皮转运入胆汁。这种转运机制可因高血浆药物浓度而达到饱和（最大转运），具有类似理化性质的物质可以通过相同机制而互相竞争排泄。

    分子量＞300g/mol（较此为小的分子通常只分泌微量）的药物以及同时存在极性基团和亲脂性基团的物质容易被排泌到胆汁中。还有某些结合物，特别是与葡糖醛酸相结合的结合物也经胆汁排泄。

    当一种药物经胆汁分泌后又从肠道再吸收时，便完成了一个肠肝循环。当药物的结合物分泌入肠道后被水解后，药物可被再吸收，即完成了一个肠肝循环。只有肠肝循环不完全，即所分泌的药物并不全部地从肠道再吸收时，通过胆汁的排泄才成为药物从体内消除的一条途径。