概述

　　糖尿病肾病（diabetic nephropathy）也叫糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病常见的微血管并发症及主要死亡原因之一。由于糖尿病糖代谢异常为主因所致的肾小球硬化，并伴尿蛋白含量超过正常。30%-40%的1型糖尿病患者在5-10年间出现肾脏病变。15%的2型糖尿病患者在10-20年间出现肾脏病变。

　　病因和发病机制
    一般认为长期糖类代谢异常，胰岛功能失调及高血糖控制较差是导致本病的主要因素，而遗传因素、血流动力学改变、血压水平、多元醇通道活性增加、非酶糖基化作用和吸烟亦起作用。

　　1、肾血流动力学改变以肾小球高滤过状态为特征，它在糖尿病肾病的发病和进展中占有重要位置。

　　2、糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱主要引起肾小球基膜胶原堆积和肾小球基膜增厚。

　　（1）多元醇旁路的激活：在高血糖的情况下，过剩的葡萄糖通过活化的多元醇旁路代谢，即由被激活的醛糖还原酶把葡萄糖还原成山梨醇。山梨醇浓度升高可伴随细胞内肌醇池耗损，造成肾小球高滤过和其他功能的异常改变。

　　（2）蛋白非酶糖基化：在非酶促条件下，葡萄糖分子与蛋白质及核酸相连，形成糖基化蛋白质产物（AGE），AGE蛋白具有不被降解而堆积的特性，对组织增厚和硬化的发生和发展具有重要意义。

　　（3）脂质代谢紊乱：在肾组织损害中的作用为1）肾小球毛细血管内脂栓形成；2）脂质对系膜组织的毒性作用；3）肾小球内压增高与高脂血症的相互作用，可加速肾动脉硬化。

　　3、肾脏结构的改变高血糖可使肾小球基膜中羟脯氨酸、羟赖氨酸和半乳糖羟脯氨酸的浓度增加，胶原合成显著升高，造成肾小球基膜增厚。肾小球基膜中的泛酸碱基减少，带负电荷的硫酸乙酸肝素糖蛋白减少，使肾小球阴离子屏障作用减少，上述原因均使肾小球基膜的滤过屏障功能障碍，通透性增加，导致蛋白质的滤过增多。

　　病理改变
    （1）肾脏体积：

　　糖尿病肾病早期肾体积增大20%-40%，除伴肾小球滤过率增高外，无任何其他结构改变和临床症征。这种早期的肾体积增大和滤过率增高，可随糖尿病治疗的好转而恢复正常。终未期糖尿病肾病的肾脏大多为纤维增生和缩小，但表面光滑，缩小的程度轻于同样肾功能的肾小球肾炎。

　　（2）糖尿病性肾小球硬化症：

　　其基本病变为肾小球基底膜增厚和系膜基质增生，其特征性病变是结节型肾小球硬化，也可表现为弥漫型肾小球硬化症及肾小球渗出性损害。

　　（3）肾小管—间质损害：

　　肾小管上皮细胞可见颗粒样和空泡样变性，晚期小管萎缩，基底膜增厚。

　　（4）血管损害：

　　所有肾动脉硬化，特别是入球和出球小动脉壁均匀玻璃样变性，肾动脉及其主要分枝动脉粥样硬化

　　临床表现

　　糖尿病肾病分断5期，一般来说，1型糖尿病人每5年就可进展一期，2型糖尿病人每3~4年就可进展一期，因为2型糖尿病人多发生于中老年人，肾脏已有退行性改变，且多合并有高血压及高血脂症等有关。

　　第一期  肾小球高滤过期病人肾小球滤过率（GFR）增加在约20-40%（约150ml/min），同时肾脏体积增大，此期尿蛋白排泄量（UAE）＜20ug/min或＜30mg/d.如及时纠正高血糖，此变化可逆。

　　第二期  无临床表现的肾损害期此期病人尿中可出现间断的微量蛋白尿，肾小球系膜基质轻度增生而致增宽增厚，若不治疗，90%以上的病人会发展为临床肾病。

　　第三期  早期糖尿病肾病期此期病人持续微量白蛋白尿，多发生在病程大于5年的患者，主要表现为UAE持续性升高至200 ug/min或300 mg/d，20%患者有血压升高，GFR高于正常。这时候肾脏病变明显，已不可能逆转。

　　第四期  临床糖尿病肾病期当蛋白尿持续出现2-3年后，尿蛋白逐渐增多达到>0.5克/日（为非选择性蛋白尿）及UAE大于200 ug/min，同时伴有轻度镜下血尿和少量管型尿，临床出现水肿，血压轻至中度升高，GFR下降。若不很好控制，在5-8年内可能发展为终末期肾衰。

　　第五期  肾衰竭期从出现大量蛋白尿开始，GFR降至正常值的1/3以下，BUN、Scr升高，伴有严重的高血压、水肿，病人肾功能迅速坏转，常在3-4年内发展至肾衰竭，此时病人往往需要透析治疗。

　　实验室及其他检查

　　（一）尿糖定性是筛选糖尿病的一种简易方法，但在糖尿病肾病可出现假阴性或假阳性，故测定血糖是诊断的主要依据。

　　（二）尿白蛋白排泄率（UAE）20～200μg/min，是诊断早期糖尿病肾病的重要指标；当UAE持续大于200μg/min或常规检查尿蛋白阳性（尿蛋白定量大于0.5g/24h），即诊断为糖尿病肾病。尿沉渣一般改变不明显，较多白细胞时提示尿路感染；有大量红细胞，提示可能有其他原因所致的血尿。

　　（三）糖尿病肾病晚期，内生肌酐清除率下降和血尿素氮、肌酐增高。

　　（四）核素肾动态肾小球滤过率（GFR）增加和B超测量肾体积增大，符合早期糖尿病肾病。在尿毒症时GFR明显下降，但肾脏体积往往无明显缩小。

　　（五）眼底检查，必要时作荧光眼底造影，可见微动脉瘤等糖尿病眼底病变。

　　诊断

　　诊断临床糖尿病肾病的主要依据是蛋白尿，如糖尿病病史5年以上，又能除外泌尿系感染，糖尿病酮症酸中毒，心力衰竭，肾小球肾炎等因素，基本上可以诊断本病。

　　1.出现持续性微量白蛋白尿 （UAER20～200μg /min或30-300 mg/24h ），拟诊早期DN期。2.UAE>200μg /min或>300mg/24h，或尿蛋白定量>0.5g/24h，或呈肾病综合征，拟诊临床DN期。

　　3. 大量蛋白尿血清肌酐升高，伴少尿、水肿、严重高血压，贫血，拟诊DN肾衰竭期。

　　4.若诊断有疑，可作肾穿刺活检。尿液分析，肾脏超声波检查等也有助于诊断。

　　治疗

　　（一）积极控制血糖早期诊断DM，积极控制血糖是预防DN的最好方法。任何糖尿病并发症的治疗首先必须严格控制血糖，使血糖尽可能接近正常，可防止或延缓糖尿病肾病的发生和发展。胰岛素强化治疗可使糖尿病肾病发生的危险性降低35%-60%.根据亚太地区的标准，最佳血糖控制标准为：空腹糖应控制在6.1mmol/L以下，餐后血糖控制在8mmol/L以下，糖化血红蛋白控制在6.5%以下。

　　临床上常用的口服降糖药均经肝脏代谢，肾脏排泄，但不同药物对肝肾损害程度各异。对DN者以应尽可能保护肾功能为宗旨，因此，对轻、中度肾功能不全者宜选用格列喹酮、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈，对重度肾功能不全者宜选用胰岛素、α-糖苷酶抑制剂等。　肾功能不全者禁用双胍类及磺脲类（格列喹酮除外）。

　　（二）饮食疗法饮食疗法是DN的基本疗法。DN者除按DM饮食控制外，尚需注意低蛋白饮食治疗。适量减少蛋白质摄入量可减轻肾小球内压力，减少尿蛋白，延缓肾功能减退的速度。2002年美国糖尿病协会（ADA）对DN病人低蛋白饮食治疗提出如下建议：从临床DN期开始低蛋白饮食治疗，肾功能正常DN病人，饮食蛋白入量为0.8g/kg/d；肾小球滤过率下降后，饮食蛋白入量为0.6g/kg/d，且以优质蛋白质为主，同时应该补充足够的热量，必要时可补充必需氨基酸或酮酸。不同时期采用不同治疗方法，饮食治疗也应注意水、电解质及酸碱平衡，水肿时应限制钠盐和水的摄入。肾衰竭时应低磷、高钙、低钾饮食。如有酸中毒应进食碱性食物。

　　（三）严格控制血压糖尿病患者常伴有高血压，或因DN而继发高血压，长期高血压加重DN.DM者血压控制目标为130/85mmHg以下，对DN者尿蛋白0.25-1g/d，血压应<130/80mmHg，尿蛋白>1g/d，血压应<125/75mmHg但要达到此目标，通常采用联合用药的方式。

　　各种降压药均可用于DM患者，但需认真考虑其利弊，首选ACEI，ARB、其次为CCB，必要时也可加用小剂量利尿剂和β-受体阻滞剂。

　　1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）

　　作用的特点：能够扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压力。糖尿病肾病Ⅰ期主要表现为肾小球高灌注压、高滤过，因此糖尿病病人早期开始应用血管紧张素系统阻断剂，对防止肾病的发生和延缓肾病的进展具有重要意义。此外，血管紧张素系统阻断剂还有抑制肾脏基质纤维化、增加机体对胰岛素的敏感性，减少蛋白尿以及降低心脑血管疾病死亡率的作用，因此应该作为糖尿病肾病的首选用药。但ACEI有引起咳嗽的副作用，在肾功能不全病人，由于血管紧张素系统阻断剂减少肾小球的滤过、升高肌酐、升高血钾。应密切观察。

　　2、钙拮抗剂（CCB）

　　降压特点：起效快，无咳嗽的副作用，对血脂代谢无不良影响，由于其扩张入球小动脉作用强于扩张出球小动脉，降低肾小球滤过率不明显。因此，该药不适宜单独用于糖尿病肾病早期。有研究表明，异搏定、硫氮卓酮保护肾功能的作用。而硝苯地平、氨氯地平并没有降低蛋白尿的作用。

　　3、β受体阻滞剂降压特点：起效快，对血脂代谢无不良影响，由于其扩张入球小动脉作用强于扩张出球小动脉，降低肾小球滤过率不明显。因此，该药不适宜单独用于糖尿病肾病早期。酌情用于糖尿病及高血脂患者。

　　4、利尿剂通过减少血容量降压，和ACEI、ARB类药有协同作用缓解肾小球的高滤过，虽也有影响糖、血脂代谢的不良反应，但小剂量应用副作用并不明显。因此可以作为联合用药的选择之一。

　　（四）控制高血脂糖尿病患者常并存血脂异常，出现DN肾病综合征时常更重，血脂异常能加重肾损害。降低血胆固醇为主的他汀类药物，对肾脏具有保护作用。糖尿病患者血脂异常治疗的目标是：总胆固醇＜4.5mmol/L，低密度脂蛋白－胆固醇＜2.5mmol/L，高密度脂蛋白－胆固醇＞1.1mmol/L，甘油三酯＜1.5mmol/L.（五） DN的终末期肾衰竭治疗与其他肾病引起的肾衰竭治疗无本质区别DN的终末期肾衰竭治疗与其他肾病引起的肾衰竭治疗无本质区别。肾脏替代疗法是最终选择，包括透析和肾移植。DN终末期肾衰竭患者透析应尽早透析的指标为：

　　①有尿毒症的临床表现；

　　②血清肌酐442-528μmol/L；肌酐清除率<15-20ml/min.透析方式应根据患者情况及当地设备条件而定。腹膜透析由于可迅速掌握，心血管不良反应少，可免用肝素，不需特殊设备和不影响残余肾功能，已被迅速推广应用，其主要危险是腹膜炎，血浆蛋白和营养物质丢失等。血液透析具有不丢失血浆蛋白，效果肯定的优点，缺点是需要多次造瘘，可并发空气栓塞、感染和血栓。

　　肾移植其生存时间和恢复程度均明显优于透析治疗的患者，由于环孢菌素A、骁悉等新型免疫抑制剂的应用，DN患者生存率已接近非DN患者的水平，移植肾也有可能发生糖尿病性肾病。

　　预后

　　糖尿病肾病预后不良，一旦出现持续性蛋白尿，其肾功能将进行性下降，在6年、10年、15年内分别有25%、50%、75%发展为尿毒症。