胃食管反流病的发病机制主要与抗反流防御机制减弱和反流物对食管黏膜攻击作用增强有关。

抗反流防御机制包括抗反流屏障、食管对反流物的清除及黏膜对反流攻击作用的抵抗力。其中，抗反流屏障是指食管和胃交接的解剖结构，包括食管下括约肌、膈肌脚、膈食管韧带、食管与胃底间的锐角等，其中食管下括约肌最为重要。多种因素可导致食管下括约肌压力降低，如某些食物（巧克力、咖啡等）、药物（钙通道阻滞剂等）、腹内压增高（妊娠、腹水等）、胃内压增高（胃扩张、胃排空延迟等），使食管下括约肌松弛，导致抗反流屏障功能减弱，胃内容物易反流至食管。此外，一过性食管下括约肌松弛频繁发生也是重要原因，它可使胃内气体、液体反流到食管。

食管清除作用下降也会影响反流物的清除。正常情况下，食管通过推进性蠕动、唾液的中和作用等清除反流物。当食管蠕动功能障碍、唾液分泌减少时，反流物在食管内停留时间延长，对食管黏膜的损伤增加。

食管黏膜屏障功能受损也会使食管抵御反流物的能力下降。长期吸烟、饮酒、药物等均可削弱食管黏膜的屏障功能，使黏膜更容易受到反流物的损伤。

而反流物中的胃酸、胃蛋白酶是主要的攻击因子，胆汁中的非结合胆盐和胰酶也会损伤食管黏膜，当这些反流物对食管黏膜的攻击作用增强时，就容易引发胃食管反流病。