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维生素c发展历程

发展史

坏血病,是几百年前就知道的疾病,但是由于以前人类对它发维生素C生的原因不了解,当时被称作不治之症,且死亡率很高。一直到1911年,人类才确定它是因为缺乏维生素C而产生的。在18世纪,坏血病在远洋航行的水手中非常普遍(他们远离陆地,缺乏新鲜水果和蔬菜),也流行在长期困战的陆军士兵中、长期缺乏食物的社区、被围困的城市、监狱犯人和劳工营中。例如140年前加州的淘金工人和90年前阿拉斯加的淘金工人都有大批的坏血病病例。

坏血病开始的时候症状是四肢无力,精神消退,烦躁不安,做任何工作都易疲惫,皮肤易红肿。病人会觉得肌肉疼痛,精神抑郁。然后他的脸部肿胀,牙龈出血,牙齿脱落,口臭。皮肤下大片出血(看来像是严重的打伤)。最后是严重疲惫﹑腹泻呼吸困难,骨折,肝肾衰竭而致死亡。早年航海人员因坏血病死亡的灾难不可枚举,因为他们在航行时的食物是面饼、鱼和咸肉,含有很少的维生素C。

1497年7月9日到1498年5月30日,葡萄牙航海家达伽马(Vasco da Gama)发现绕过非洲到达印度的航线,他的160个船员中,有100多人死于坏血病。

1519年,葡萄牙航海家麦哲伦率领的远洋船队从南美洲东岸向太平洋进发。三个月后,有的船员牙床破裂了,有的船员流鼻血,有的船员浑身无力,待船到达目的地时,原来的200多人,活下来的只有35人,人们对此找不出原因。

1536年法国探险家Jacques Cartier在发现圣劳伦斯河之后,溯流而上抵达魁北克过冬。探险队中24人死于坏血病,其它多人也都病重。有一位印第安人教他们饮用一种arbor vitae(Thuja occidentalis)树叶泡的茶,就治好了这些人。后来发现这种树的叶子里每100克含有50毫克的维生素C。

西班牙征服墨西哥的荷南·科尔蒂斯将军,在1536年占领下加州Baja California后,因为水手多数患坏血病而回师,以致没有继续侵占加州本部。

1577年一艘西班牙大帆船漂流在马尾藻海海面上,发现时所有的船员都死于坏血病。

相对于在15世纪中国明朝的郑和多次率领下西洋的事迹记载,并无发现有大量船员因长期航行而染上坏血病而死,这与当时郑和船队带备蔬菜和水果有关,亦可见蔬菜和水果内的物质(后来发现是维生素C)对防治坏血病有很大的帮助。

1734年,在开往格陵兰的海船上,有一个船员得了严重的坏血病,当时这种病无法医治,其它船员只好把他抛弃在一个荒岛上。待他苏醒过来,用野草充饥,几天后他的坏血病竟不治而愈了。诸如此类的坏血病,曾夺去了几十万水手的生命。

1740年冬,英国海军上将George Anson率领961水手乘6艘船远征。1741年6月抵达JuanFernandez岛时只剩下335人,半数以上的船员死于坏血病。当时海军上将JohnHawkins发现长期航海时海员发生坏血病的机会和只吃干粮的时间成正比例。如果他们能够吃到新鲜食物,包柑橘类水果,就会迅速复原。因为新鲜的蔬菜水果是在船上最难保存的食物,所以英国海军致力研究发展其代用品。

1747年英国海军医官詹姆斯·林德在船上做了这个现在很著名的实验,12个严重的坏血病海员,大家都吃完全相同的食物,唯一不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。两个病人每天吃两个橘子和一个柠檬,另两人喝苹果汁,其它人是喝稀硫酸,酸醋,海水,或是一些其它当时人认为可治坏血病的药物。6天之后,只有吃新鲜柑橘水果的两人好转,其它人病情依然。Lind继续研究,1753年出版了《坏血病大全》(A Treatise on Scurvy)一书。

英国的著名探险家库克船长最为人称道的是他控制了可怕的坏血病。他在1768年到1780年间三次远航太平洋,他的船员有些生病,但是没有一人丧生于坏血病。而他同时许多其它探险船队中,坏血病依然猖獗。库克防治坏血病的贡献,使得伦敦皇家学会选他为会员,并授予他Coply奖章。每次航行靠岸时,库克都命令船员上岸购买水果蔬菜及绿色植物来补充营养。有一次他在旗舰Endeavour上带了7860磅的德国酸白菜Saukerkraut,船上70人一年航程中每人每周有两磅的供给。酸白菜含有丰富的维生素C,每100克含有50毫克的维生素C。

虽然在Hawkins上将之后有经验的航海家都知道用柠檬汁代替柑橘类水果,可以防治坏血病,但是柠檬汁价格贵,贮藏不易,船长和船公司都觉得宁信其无,可以不用就不用。对柠檬汁的效果,公众也是存疑,在医学界也是争议不断。

1795年Lind去世,Lind人微言轻,他的实验结果也湮没无闻。但是另一位英国医生GilbertBlane相信Lind的结果,1795年Blane因为是英王御医而被任命为英国海军医疗委员会委员,由于他的努力,英国海军部才通令每个海军官兵每天都必须饮用3/4盎斯柠檬汁。1796年英国海军中坏血病病例大幅降低。英国海军战力倍增,在1797年击败西班牙舰队,缔造了大英日不落帝国。

虽然英国海军部采用了柠檬汁,商业部却自行其是,因而坏血病在英国商船上仍然猖獗不止。70年之后,英国商业部在1865年才规定商船上的海员也必须每天服用柠檬汁。但那时还不知柠檬中的什么物质对坏血病有抵抗作用。

1907年Axel Holst 和TheodorFrolich发表使用天竺鼠做坏血病实验的论文。他们观察到老鼠和其它的动物都不会生坏血病,只有天竺鼠和人类相似,在禁绝新鲜蔬果后会产生坏血病。这是为什么现代的医药研究一定要用天竺鼠做实验,所得的结果才能推引到人类的疾病上。我们现在知道天竺鼠和灵长类(包括人类)都不能自己制造维他命C,其它的动物都能在肝脏或肾脏中制造维他命C。人类大多数的疾病,都很少见于其它动物。动物受伤和疾病之后都可以很快地自行复原,只有人类因为不能自行生产维他命C而需要医生的专业服务。

1912年,波兰裔美国科学家卡西米尔·冯克,综合了以往的试验结果,发表了维生素的理论。他认定自然食物中有四种物质可以防治夜盲症,脚气病,坏血病,和佝偻病。这些物质被丰克称为 “维持生命的胺素(Vitamine)”,因为拉丁文中的vita意思是生命。冯克以为这些物质都含有氮或胺基,所以加上胺素Amine的结尾。后来发现有些物质并不含氮,所以改称为Vitamin,中文称为维生素或维他命,四种物质分别被称为维生素A,维生素B,维生素C和维生素D。中文分别称为维生素甲,维生素乙,维生素丙,和维生素丁。后来发现的就依英文字母顺序一直排到维生素K。维生素B里面又发现有许多不同成份,就有了维生素B1、B2、B3、B6及B12等名称。

1920-1930年代,有机化学家群起研究维他命,试探在食物中分析维他命并确定它们的化学成份。

1928年匈牙利生化学家Albert Szent-Gyorgyi在英国化学家Frederick GowlandHopkins的实验室中成功地从牛的副肾腺中分离出1克纯粹的维他命C。他也因为维生素C和人体内氧化反应的研究获得1932年的诺贝尔医学奖。1928年他发表论文,确定维生素C的化学分子式是C6H8O6,所以称之为Hexuronic acid。1929年他到美国Rochester,Minnesota的Mayo医院做研究,附近的屠宰场免费供给他大量的牛副肾,他从中分离出25克的维他命C。他将一半提炼出纯粹的维他命C送给英国的醣类化学家Walter H. Haworth进行分析工作。可是那时技术尚不成熟,Haworth没有能确定维他命C的结构。

1930年Szent-Gyorgyi回到匈牙利,发现匈牙利的辣椒中含有大量的维他命C。他成功地从中分离出1公斤纯粹的Hexuronicacid,并再送一批给Haworth继续分析。1932年美国匹兹堡的化学家Charles King从Szent-Gyorgyi的学生JoeSvirbely知道他鉴定Hexuronicacid就是维他命C,就抢先在Nature杂志上发表这个结果。但是1937年的诺贝尔医学奖还是颁给Szent-Gyorgyi,因为他对维他命C和人体内氧化反应的研究。Haworth决定了维他命C的正确化学构造。并且用不同的方法制造出维他命C,而获得了1937年的诺贝尔化学奖。Szent-Gyorgyi和Haworth最后决定将维他命C命名为抗坏血酸ascorbic acid。

1933年瑞士化学家Tadeus Reichstein发明了维生素C的工业生产法。此法是先将葡萄糖还原成为山梨醇,经过细菌发酵成为山梨糖,山梨糖加丙酮制成二丙酮山梨糖(Di-acetone sorbose),然后再用氯及氢氧化钠氧化成为二丙酮古洛酸DAKS(Di-acetone-ketogulonicacid)。DAKS溶解在混合的有机溶液中,经过酸的催化剂重组成为维生素C。这个方法的专利权在1934年被罗氏公司购得,成为50余年来工业生产维生素C的主要方法。罗氏公司也因此独占了维生素C的市场。

1948年美国东部流行SARS(旧称非典型性肺炎),1949年全世界流行小儿麻痹症,各国各地医师束手无策,只能隔离病人,防止传染。美国南卡洛林纳州的Fred R. Klenner医师用静脉注射维生素C治愈了许多这两种病人。Klenner发现静脉注射维生素C可以治疗所有病毒感染的疾病,如肝炎,脑炎,流行性感冒以及许多其它急性和慢性的病症。他的经验和许多其它使用维生素治病的报告都被医药界忽略。医药界追求的是高利润的专利药物及疫苗,没有专利权的维生素都受到排斥和压制。

1959年美国生化学家J. J. Burns发现人类和灵长类动物会得坏血病,是因为他们的肝脏中缺乏一种酶L-gulonolactoneoxidase,它是将葡萄糖转化为维生素C的四种必要酶之一。因此人必须从食物中摄取维生素C,才能维持健康。其它的哺乳动物都在肝脏中自行制造维生素C,两栖动物及鱼类则在肾脏中制造维生素C。许多人类特有的疾病,如伤风,感冒,流行性感冒,肝炎,心脏病及癌症,在动物中都少见,这些疾病都是因为人体不能自行制造维生素而产生的。

1980年在中国科学院北京微生物研究所的研究员尹光琳发明“维生素C二步发酵新工艺”,大幅改进了Reichstein的一步发酵法,减低维生素C的生产成本。此法先将葡萄糖还原成为山梨醇,经过第一次细菌发酵成为山梨糖,再经过第二次细菌发酵转化为KGA(2-keto-gulonicacid),最后异化成为维生素C。这项专利的国际使用权于1985年出售给瑞士罗氏公司,是当时中国对外技术转让中最大的项目。罗氏得到了专利但是并不使用,仍然沿用旧有的Reichstein的一步发酵法。它的目的是要防止其它外国公司使用新法与其竞争。这项专利在中国的国内使用权并没有卖断给罗氏公司,到了1990初期中国国内成立了26家药厂用二步发酵法生产维生素 C。

1981年凯斯卡特RobertCathcart医师发现用腹泻测定人体的维生素C饱和量的方法。口服过量维生素C会产生腹泻。腹泻显示人体所有器官的维生素C到达饱和。正常的人维生素C饱和量是每天4-15克。有病的人维生素C饱和量大幅增加,病情越严重,维生素C饱和量越高,甚至可以高到每天200克。每天口服略低于饱和量的维生素C,是治疗各种感染疾病的验方。凯斯卡特医师用饱和量维生素C的方法,成功治愈7000综感冒、流行性感冒、非典型肺炎、急性单核血球病(昏睡症Acute Mononucleosis)、急性肝炎、干草热、气喘病、外伤Trauma、手术创伤、烧伤、背痛、关节炎、猩红热、泡疹、带状泡疹等症。这个方法解决了60年来使用维生素C治病的争议,就是维生素C治病的剂量问题。以前许多实验显示维生素C无效,是因为剂量没有达到维生素C饱和量的原故。

1990年代大众也体认到西方医药的限制和缺陷,而寻求另类医药(Alternative Medicine)。中医、中药、传统草药、针灸、喻咖等渐渐流行,各种维生素销量也都大幅增加。国际几家大维生素生产商为了长期垄断维生素市场,获得高额利润,曾违反市场竞争规则,达成秘密的价格联盟,划分市场范围,以期控制市场价格。维生素C的三大药厂瑞士的罗氏公司,德国的巴斯夫和日本的武田制药形成维生素C垄断集团,维生素C价格从1973年的4美元每千克提高到1994年的18美元每千克。

在维生素C的国际高价的引诱之下,中国的许多药厂纷纷采用二步发酵法试图打入国际市场。1996年国际维生素C垄断集团就为打击中国药厂开始降价竞争,每个月降价10%。到1997年时维生素C价格跌到4美元每千克,迫使中国的26家维生素C药厂关闭了22家,只剩下四巨头东北制药、石药维生药业、华药维尔康药业和江苏江山药业苦撑。到2002年,价格跌到谷底2.3美元。有趣的事是国际维生素C垄断集团自食恶果,不堪亏损而全部倒闭或解体,武田制药的维生素C厂卖给巴斯夫并且停产,罗氏公司的维生素C厂卖给荷兰的DSM。

1992年MathiasRath医师和鲍林发表《根绝心脏病宣言》(Call to Abolish HeartDiseases),宣称维生素C可以治疗心脏和血管的各种病症。他们并且推广治疗心脏病的鲍林药方(PaulingRecipe),其中的成分是维生素C与两种氨基酸赖氨酸和脯氨酸。他们认为这三种化合物同服可以防止及清除冠状动脉的阻塞。

1994年十月,美国克林顿总统签署《膳食补充剂健康教育法》(DietarySupplement Health and Education Act,DSHEA)明定民众有权利贩卖和选用各种营养添加剂,政府不得禁止或干涉。此法案的起因是美国的医药集团及美国食品药物管理局游说国会,促请通过法令将维生素等营养剂划归为需要医师处方的药品。一旦维生素成为处方药,民众不准随意购买,药厂就可以提高价格,增加利润。但是消息传出后举国哗然,国会为民意所驱,反而无异议通过DSHEA法案,保障民众服用营养剂的权利。

医药集团在美国的挫败促使他们改弦更张,试图在联合国的营养管理委员会Codex Alimentarius架构下控制维生素药物的销售管道。营养管理委员会是德国药厂控制下的组织,从1996年就设法通过将维生素等营养剂划归为需要医师处方药品的议案。此议案如果通过,世界各国(包括美国)都必须遵守,否则会遭受世界贸易组织的制裁。Rath医师每年趁Codex Alimentarius在德国开会期间,都号召群众在会场前游行示威,反对此议案。致使此案迄今仍未能通过。

1999年5月,美国司法部的反托拉斯小组控诉获胜,令当时世界最有实力的维生素厂商自食苦果,为他们的价格操纵行为支付了9.9亿美元的罚金。由于世界上最大的9家维生素生产企业操纵维生素C的销售价格,涉案金额高达50亿美元,不但增加了可口可乐、宝洁等大用户的生产成本,而且严重损害了消费者的利益。美国司法部指控瑞士罗氏公司是价格卡特尔的始作俑者,对其罚款5亿美元,德国BASF被罚2.25亿美元,其它被罚款者分别是比利时、德国、法国和日本的维生素生产企业。罗氏公司最高级主管承认罪行并进入美国监狱服刑。2001年11月,欧盟也对上述维生素制造商处以高达8.55亿欧元的罚款,其中罗氏公司为4.62亿欧元,BASF为2.96亿欧元。

2000年全球维生素C的产量为8万吨,2001年猛增到10万吨,而这两年国际市场的需求量也就在8.5万吨左右徘徊,突出的供需矛盾是2001年国际维生素C原料市场竞争最激烈的根本原因,期间维生素C原料每公斤的市场价最低曾降到每公斤2.3美元。2002年初,随着国际两大巨头罗氏公司以及德国巴斯夫的战略调整,罗氏公司将维生素C业务出售给荷兰的DSM,巴斯夫收购日本武田的维生素C生产线并停止生产。国外企业的产量减少,中国出口的维生素C占了世界市场的80%。

2001年中国政府维他命C为协调低价无序竞争局面,在中国医药保健品进出口商会的牵头下,包括四巨头在内的国内维他命C企业召开了一次行业会议,讨论发展问题,以及协商各自的出口量,并且后来形成了每年的例会。2002 年5 月1日开始,维他命C被列为海关审价、商会预核签章的管制出口商品。

2002年的严重急性呼吸系统综合症(SARS)危机时,赖斯Rath医师在香港和新加坡刊登巨幅广告,忠告华人大众非典不是绝症,是可以用维生素C治疗的。非典的阴霾引起亚洲的维生素C抢购风潮,维生素C价格飙到16美元每千克。在非典流行时期,上海罗氏公司生产的“力度伸维C泡腾片”被抢购一空,除国内生产线连续运转生产外,还从阿根廷紧急调运10万盒100万支“力度伸”,法国、澳大利亚以及阿根廷的“力度伸”生产基地也全部三班轮转、夜以继日生产,供给中国市场。但是危机一过,维生素C价格又跌回到4美元每千克。

2004年石药集团维生药业一条15000吨的维他命C生产在献县,总产量达到每年3万吨。其它的维他命C药厂都在等待另一波的削价竞争。

2005年6月,美国两家企业以“商会组织协调价格涉嫌价格合谋”为理由对中国维他命C四巨头提起反垄断诉讼。2006年2月,美国两家企业再一次在不同法院提起诉讼。随着诉讼的展开,国际维他命C价格也开始下滑。由于中国维他命C占据了美国市场85%的市场份额,所以诉讼的成败对于国内维他命C企业来说关系重大,也导致了国内外维他命C大厂轮番停产。2005年9月荷兰帝斯曼集团(DSM)宣布正式关闭其在美国新泽西的Belvidere维他命C原料药厂,该厂的维他命C原料年生产能力为15000吨。2005年12月德国巴斯夫公司宣布设在丹麦Grenna的维他命C生产车间将停产,此生产车间的年产能为4000吨。

2006年停产风潮波及国内维他命C四巨头,1月间年产量2万多吨的华药维尔康药业停产30天。4月初年产量2万吨的江山制药也进入停产阶段,4月中年产量为3万吨的石药维生药业亦开始进入停产阶段。而年产量约2.3万吨的东北制药则表示目前还没有停产计划,但正在考虑。这四家企业目前总产量接近10万吨,占据了国内市场90%以上的份额,出口量占87%,在国际市场上占据着一半以上份额。

Vc在中国

中国人在人类与病毒的抗争上充当着关键性的角色。中国人口众多而且居住密集,是病毒最容易传染的地区,也是受病毒残害最深的地区。例如,许多流行性感冒的病毒都发源于中国,SARS病毒也是首先在中国出现的,并且死于SARS的90%是中国人。维生素C在抗病毒和预防病毒性传染病方面具有很高的应用价值。目前中国逐渐跃居成为维生素C生产的领导地位,但是,中国人服用维生素C的平均剂量,远逊于欧美和日本。如果我们普遍认识到维生素C预防和治疗病毒传染病症的原理并且按量服用,就可以预防很多病毒的传播。维生素C的真正效用,会显示在治疗禽流感,SARS和AIDS等更严重的病毒传染病上。

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