目前大多认为结节性红斑的发生与感染有关，其中链球菌感染、结核、肠道感染及系性真菌感染（牙生菌、球孢子菌及孢浆菌），均可引起本病。一些药物如磺胺药、溴化药、碘化药、避孕药等也可引起结节性红斑。上述因素的致病机制不详，可能为机体对病原常生的迟发性变态反应所致。贝赫切特病、Sweet综合征、红斑狼疮、溃疡性结肠炎等经常会出现结节红斑样损害，可能为相应疾病累及到皮下脂肪所致，而并非两种疾病的共存。
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