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天然青霉素V，具有耐酸性质，不易被胃酸破坏，可以口服。其结构与青霉素G的差别在于6位酰胺侧链是苯氧甲基，这就启发人们在酰胺侧链的α碳原子上寻找耐酸结构。
青霉素V的侧链上存在电负性的氧原子，由于氧原子的诱导效应，从而阻止了侧链羰基电子向β－内酰胺环转移，增加了其对酸的稳定性。根据这一原理设计合成了一些耐酸青霉素。其结构特点是6位侧链的α碳上都含有吸电子性的取代基。
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