发生率约为用药人数的0.7%~10%，而且过敏性休克的发生率也最高，（主管药师药理学辅导精华）医学教育网|收集整理这是青霉素的一大缺点。该反应大多发生在已往接受过该药治疗的患者，但也可在首次用药后发生，后者可能与“隐性接触”有交，如饮用注射青霉素奶牛的牛奶，使用污染青霉素的注射器，经常在有青霉素环境中工作，或患有皮肤霉菌病（可产生类似青霉素的物质）造成机体致敏。过敏反应与用药剂量无关，敏感个体在接触微量的青霉素后即可发生，通常由青霉素本身及降解产物（青霉素噻唑酸、青霉烯酸）产生不同抗原决定簇引起，当其进入机体后，分子中的β-内酰胺环打开与血浆和组织蛋白结构中的氨基共份结合，形成青霉素噻唑蛋白，并且相互聚合形成青霉素噻唑聚合物，由半抗原形成全抗原。其中一种是主要决定簇（亦称大抗原决定簇），它诱导产生的抗体为IgG、IgM和少量IgE，与形成ⅡⅢ型变态反应中的溶血性贫血、血清病样反应有关。另一种为次要决定簇（亦称小抗原决定簇），其产生的抗体为IgE，与形成I型变态反应（包括过敏性休克）有关。其中青霉素烯酸还可与体内半胱氨酸之间的二硫键结合，生成青霉素烯基蛋白，是引起迟发过敏反应的主要原因。这些抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸碱性细胞表面，当再次接触到青霉素抗原时，两者相互作用（一分子抗原上所含两个以上抗原决定簇与两分子抗体形成桥式结合），最终导致组织胺、慢反应物质、缓激肽和乙酰胆碱等活性物质的释放，从而产生各种不同过敏反应。青霉素及基降解产物还可通过接触，与表皮蛋白结合，产生皮肤过敏症状（如皮疹、皮炎），此型以细胞免疫为主，与抗体无关。