青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生β-内酰胺酶，使青霉素发生分解而失效。在改造青霉素的过程中，发现三苯甲基青霉素对β-内酰胺酶非常稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了药物与酶活性中心的结合，又由于空间阻碍限制酰胺侧链与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用。因此，根据这一原理，合成了许多具有较大位阻的耐酶青霉素。其中异唑类青霉素不仅耐酶而且耐酸，这是半合成青霉素研究的一大进展。主管药师辅导精华苯唑西林是第一个耐酸耐酶青霉素，口服、注射均可。
在分子中适当的部位引入空间位阻较大的基团可以克服耐药性，得到耐酶抗生素。医学教育|网收集整理如在6α位引入甲氧基或甲酰氨基，可增加β-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素。
