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抗真菌药物的药动药效学研究现状：

【摘要】目的：介绍临床常用抗真菌药物的药动学和药效学研究进展，旨在为临床合理用药提供相关依据。

方法：查阅国内、外相关文献，进行系统的阅读复习，并进行综合分析。

结果：真菌感染发病复杂，诊断困难，预后较差，但是抗真菌药物研发的不断进步，为临床医生用药提供了更多选择，真菌感染的治疗和预后将逐步得到改善。

结论：临床常用抗真菌药物的药动学和药效学研究，对于临床合理用药具有重要的指导意义。

【关键词】抗真菌药物；药动学；药效学.

近年来，在血液病、肿瘤及免疫病等诸多疾病患者中，由于广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药物等的广泛使用和侵袭性操作的大量应用，侵袭性真菌感染的发病率逐年增高，其中最常见的致病菌是念珠菌属和曲霉菌属。抗真菌药物的研发也蓬勃发展，两性霉素B新剂型、三唑类新药及棘白霉素类新药的不断上市，为侵袭性真菌感染的治疗提供了更多选择。但是，由于侵袭性真菌感染的发病复杂，诊断困难等原因，其预防和治疗仍存在较多问题，这也就为侵袭性真菌感染的研究提供了良好的契机。本文就近年来国内、外几种常用抗真菌药物药动学和药效学研究的相关文献进行全面深入的阅读复习，并进行综述，旨在为临床合理用药提供相关依据。

1抗真菌药物的分类

抗真菌药物主要包括：（1）多烯类：两性霉素B等；（2）嘧啶类：5-氟胞嘧啶；（3）唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及未上市的雷夫康唑（ravuconazole）、阿泊康唑（albaconazole）等；（4）丙烯胺类：特比萘芬等；（5）棘白霉素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等；（6）其他：尼可霉素类的尼可霉素X等；贝那霉素类的贝那米星A等；鞘磷脂类的多球壳菌素等；Iturins类的IturinA等。

2抗真菌药物的药动学/药效学（PK/PD）特点

2.1多烯类抗真菌药物两性霉素B（amphotericinB，AMB）是脂溶性药物，口服不吸收，须静脉注射给药，体内过程复杂，血浆蛋白结合率为91%～95%，在体内分布以肾组织中浓度最高，有肾功能损伤时应当减量或停用，血浆消除半衰期为24～48h，以原形经过肾脏排泄，每日约有给药量的2%～5%以原形由尿中排出。两性霉素B没有明确的细胞内靶位，其作用机制是直接损伤细胞膜的完整性，杀灭真菌，抗菌谱广，且不易耐药；但也正因如此，两性霉素B对真菌细胞的选择性低，对人体细胞的毒性大。两性霉素B改变剂型所得的脂质体、脂质复合物和脂质分散体，均以静脉注射给药。两性霉素B脂质体在体内的分布以肝脏和脾脏中浓度最高，其次为肾脏和肺脏，终末消除半衰期约7h，其对真菌细胞膜的亲和力提高，对哺乳动物细胞膜的亲和力降低，因此，抗真菌活性增强而毒副作用减低。

两性霉素B抗真菌活性强，对各种真菌具有确切抗菌作用，其MIC值多在2mg·L-1以下。Andes等所做的念珠菌小鼠动物模型研究发现，Cmax，是MIC的2～4倍时，抗菌作用稳定有效医学教|育网搜集整理；Cmax是MIC的10倍时，达到最大抗菌作用。基于动物模型的研究，两性霉素B的预期PK/PD参数为Cmax/MIC，比值为10.另有关于儿童真菌感染选用两性霉素B治疗的研究得出，Cmax/MIC比值在40以上时有最大治疗作用；但在成人的研究中未得到类似的结果，增加成人用药剂量并未改善临床治疗效果。

两性霉素B抗真菌活性强，价格低廉，但是由于其不良反应大限制了临床应用；两性霉素B脂质体的抗真菌活性和用药安全性均明显提高，在抗真菌治疗指南中作为一线药物被推荐使用。

2.2嘧啶类抗真菌药物5-氟胞嘧啶（5-fiucytosine，5-FC）通透血脑屏障的能力强，可达同期血药浓度的50%～100%，血浆蛋白结合率2.9%～4%，消除半衰期3～6h，5-氟胞嘧啶主要经过肾小球滤过排泄，90%以上的药物以原形自尿中排出，肾功能不全者应当减量或停用。5-氟胞嘧啶是时间依赖性药物，抗真菌作用与T>MIC值相关。关于5-氟胞嘧啶的PK/PD研究主要是临床前动物实验的研究，Andes等问的研究证实小剂量多次给药的效果好，T>MIC的值达到给药间隔的40%～50%比较恰当。在人体的研究主要是观察血药浓度与药物毒性的关系，并非药物效能的研究。

5-氟胞嘧啶的临床应用主要局限于与两性霉素B联合治疗隐球菌脑膜炎。

2.3唑类抗真菌药物

2.3.1氟康唑（fluconazole）氟康唑是水溶性药物，口服吸收良好，生物利用度90%以上，Tmax：为0.5～1.5h，体内分布广泛，血浆蛋白结合率为11%～12%，通透血脑屏障能力强，可达到同期血药浓度的80%，氟康唑的肝脏代谢作用轻微，代谢酶为CYP-3A4，消除半衰期约30h，80%的药物以原形自尿中排出，肾功能不全或肾脏替代治疗时应当减量。

氟康唑的预期PK/PD参数为AUC/MIC，比值为25.Rex等关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明，AUC/MIC的比值为25时，治疗成功率91%以上；AUC/MIC的比值低于25时，治疗成功率仅65%～73%.

氟康唑的临床疗效和安全性均较好，对部分念珠菌和隐球菌有效，临床应用广泛。但是克柔念珠菌和光滑念珠菌对氟康唑存在固有耐药性。

2.3.2伊曲康唑（itraconazole，ITC）伊曲康唑是脂溶性化合物，口服吸收受进食的影响，其胶囊剂与酸性食物同服可增加吸收，饭后服用生物利用度可达55%，体内分布广泛，血浆蛋白结合率99.8%，通透血脑屏障能力差，消除半衰期25～35h，主要经过肝脏细胞色素P450酶系CYP-3A4酶代谢，代谢产物经尿和粪便排出，低于1%的药物以原形自尿中排出。

关于伊曲康唑临床PK/PD的研究相对缺乏，目前的研究主要是选用伊曲康唑作为对照，用以研究三唑类新药和棘白霉素类药物的临床PK/PD.但是关于伊曲康唑的一些研究仍对临床用药具有指导意义。Diekema等的体外研究结果表明伊曲康唑对曲霉菌的MIC90为0.5～2mg·L-1.Glasmacher等一项关于伊曲康唑用于预防真菌感染的研究发现，预防治疗无效组仅有48%的患者血药浓度高于0.5rng·L-1，而有效组100%的患者血药浓度高于0.5mg·L-1.Berenguer等的研究也证实了类似的血药浓度-效应关系，预防或治疗有效组的患者血药浓度明显高于无效组。

伊曲康唑抗菌谱广，对念珠菌、曲霉菌、隐球菌等均有效，但对肺孢子菌无作用。临床常用于治疗念珠菌病、曲霉菌病和隐球菌病。

2.3.3伏立康唑（voriconazole，VRC）伏立康唑水溶性好，口服生物利用度96%，Tmax32时，治疗有效率80%.Andes等关于小鼠念珠菌病动物模型的研究表明：伏立康唑对念珠菌病的治疗效果与给药总量相关，而非给药次数和给药间隔，即AUC/MIC能更好的预计治疗效果。Pascual等关于伏立康唑用于侵袭性曲霉病的治疗药物监测研究得出血药浓度-效应的关系，患者血药浓度的谷浓度1mg·L-1组，只有12%的患者治疗无效，这种相似的结果在后来的研究中被进一步证实。

伏立康唑是一种新型的第二代三唑类广谱抗真菌药物，抗菌谱广，对念珠菌属有抑菌作用，对曲霉菌属有杀菌作用，对隐球菌、足放线菌属、镰刀菌属以及氟康唑耐药的念珠菌均有效，适用于治疗侵袭性曲霉病，氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染等。

2.3.4泊沙康唑（posaconazole，POS）泊沙康唑是脂溶性药物，口服吸收受食物影响，高脂饮食增加其吸收，禁食或同服制酸剂会减少其吸收，体内分布广泛，Tmax为3～5h，血浆蛋白结合率98%～99%，消除半衰期为25～31h，在肝脏经过尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶转化为无生物活性的代谢物，约77%的药物以原形从大便中排泄，约14%从尿中排泄。体外研究证实，泊沙康唑对念珠菌和曲霉菌的MIC90<1mg·L-1.

临床前动物实验和临床实验都已证实，泊沙康唑的预期PK/PD参数为AUC/MIC，比值为20～25.Krishna等关于异体干细胞移植后泊沙康唑用于预防真菌感染的研究表明，当患者口服泊沙康唑混悬液（200mg，tid）时，患真菌感染的患者平均血药浓度为0.611mg·L-1，最大值为0.635mg·L-1；未患真菌感染的患者平均血药浓度为0.922mg·L-1，最大值为l360mg·L-1.类似的血药浓度-效应关系被Walsh等的研究证实。

泊沙康唑较其他三唑类药物抗菌谱更广，与两性霉素B相似，抗菌活性强，对引起侵袭性感染的真菌如念珠菌属、曲霉菌属、接合菌和部分地方性真菌等均有效，对其他唑类药物耐药的菌株亦有效。

2.3.5雷夫康唑（ravuconazole，RVC）雷夫康唑为氟康唑衍生物，目前国内外均未上市。雷夫康唑在水中溶解性低，口服生物利用度约70%，禁食影响其吸收，半衰期80～150h，目前其PK/PD研究相对缺乏。雷夫康唑体外抗菌谱广，对念珠菌、曲霉菌、镰刀菌、球胞子菌、组织胞浆菌等均有效。

2.4棘白霉素类抗真菌药物棘白霉素类药物具有独特的抗菌机制，通过抑制1，3-β-D葡聚糖合成酶，阻断葡聚糖的生物合成，导致细胞壁结构破坏，从而杀灭真菌。由于人体细胞无细胞壁，该药对人体细胞没有毒性。棘白霉素类药物对念珠菌属、曲霉菌属具有强效抗真菌活性，但对隐球菌、毛孢子菌、接合菌、镰刀菌和波氏假阿利叶肿霉无效。Paderu等的研究却发现在血中棘白霉素类药物的抗真菌活性大大降低，其原因未研究清楚，他们推测可能与棘白霉素类药物的血浆蛋白结合率非常高有关。

棘白霉素类药物具有广谱抗真菌、药物相互作用少、安全性高的特点。目前国外上市的药物有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净3种，国内上市的只有卡泊芬净和米卡芬净2种。

2.4.1卡泊芬净（caspofungin，CPF）卡泊芬净是一个半合成的脂质环状化合物，口服吸收极低，因此只有静脉注射剂型。卡泊芬净血浆蛋白结合率97%，能广泛分布于体内组织，脑脊液中浓度低，血药浓度的下降呈现多相性，经过一个短时间的α相后，出现一个半衰期9～11h的β相和半衰期27h的γ相，影响其清除的主要机制是药物在组织中的分布，尤其是肝细胞，卡泊芬净在肝脏中缓慢代谢，通过水解和N-乙酰化作用，约有41%和34%的代谢物分别从尿和粪便中排出，仅有1.4%的药物以原形自尿中排出。中度肝功能不全者应当减量。

卡泊芬净对念珠菌MIC90为0.06～0.5mg·L-1，对曲霉菌MIC90为0.13～0.75mg·L-1.Louie等的研究推测卡泊芬净的PK/PD参数为AUC/MIC，但是Andes等的研究得出了不同的结论，其推测PK/PD参数为Cmax/MIC，能够更好的预计药物的临床效能，后来的研究结果证实了AndesD的结论。因此，我们推荐卡泊芬净的预期PK/PD参数为Cmax/MIC，比值为10.Betts等做了一项关于高剂量卡泊芬净用于治疗侵袭性念珠菌感染的研究，结果发现卡泊芬净高剂量组（150mg，qd）相对于标准剂量组（70mg，d1，50mg，qd）并没有显著提高疗效改善预后，说明卡泊芬净大剂量的应用对于临床无益。

卡泊芬净主要用于念珠菌感染、两性霉素B治疗无效或不能耐受两性霉素B的侵袭性曲霉病患者。

2.4.2米卡芬净（micafungin，MCF）米卡芬净是水溶性、半合成棘白霉素类脂肽，口服吸收差，须静脉给药，血浆蛋白结合率大于99%，脑脊液中浓度低，消除半衰期11～17h，主要在肝脏代谢，但不需要肝酶参与，其经过降解代谢，以无活性成分经过胆汁和尿液排泄。肝肾功能不全者不需要调整剂量。

Tawara等做的研究证实：米卡芬净的抗真菌活性优于两性霉素B、伏立康唑和伊曲康唑；对白色念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌的MIC90为0.125mg·L-1，对近平滑念珠菌的MIC90为1mg·L-1，对高里念珠菌的MIC90为2mg·L-1，对曲霉菌的MIC90为7.8～15.6μg·L-1.米卡芬净的预期PK/PD参数为Cmax/MIC，比值为10.但是Andes等的研究发现，米卡芬净的PK/PD参数选用AUC/MIC，同样可以评估药物的治疗效果。

米卡芬净在3种棘白霉素类药物中抗真菌活性最强。

2.4.3阿尼芬净（anidula～ungin，ADF）阿尼芬净是两性霉素B的衍生物。该药口服生物利用度2%～7%，须静脉注射给药，体内分布广泛，脑脊液中浓度低，血浆蛋白结合率84%，消除半衰期24h，阿尼芬净经过化学降解，转化成无活性的代谢产物，经胆汁由粪便排出。肝肾功能不全者不需要调整药物剂量。

阿尼芬净对绝大多数的真菌具有强大的抗菌活性，包括对氟康唑耐药的念珠菌、双态性真菌和霉菌。阿尼芬净整体上对念珠菌MIC90为0.03～2mg·L-1，对曲霉菌MIC90<0.03mg·L-1.Andes等的研究发现，阿尼芬净的预期PK/PD参数选用Cmax/MIC，比值为10.阿尼芬净是第三代棘白霉素类半合成药物，目前国内尚未上市。

3小结

目前，临床上常用的系统性抗真菌药物主要包括多烯类、唑类和棘白霉素类。两性霉素B属于浓度依赖性药物，其Cmax/MIC与临床抗真菌疗效相关。两性霉素B抗真菌谱广，抗真菌活性强，但其选择性低，毒性大，临床应用受限，两性霉素B新剂型增加了其临床应用。唑类属于时间依赖性药物，抗真菌作用与AUC/MIC相关。唑类抗真菌药物的临床疗效和安全性均较好，对念珠菌、隐球菌、曲霉菌及部分地方性真菌有抗菌活性，临床应用广泛，是临床上治疗真菌感染的常用药。棘白霉素类药物为浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC/MIC和Cmax/MIC相关。棘白霉素类药物对人体细胞没有毒性，药物相互作用少，是临床应用安全性最高的抗真菌药物，尤其是在肝、肾功能不全患者中的应用要明显优于其他抗真菌药物。

随着现代药物研发、药物临床研究及医学药物学的发展，愈来愈多的抗真菌药物正在进行实验研究、临床前及临床研究，其中已有部分药物在抗真菌的治疗中发挥出令人满意的效果。抗真菌药物研发的不断进步，系统性真菌感染的预后逐步得到改善。但是，真菌感染，尤其是侵袭性真菌感染的治疗仍然困扰着临床医生。掌握各类药物的PK/PD特点并结合患者的实际情况，做到合理用药，防止滥用抗真菌药物，提高国人生活质量，是我们每一位临床工作者的责任。