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药学与新药评价：

新药评价是一项艰巨而复杂的任务，是一项系统工程，要从各个方面搞清新药的特性、质量、纯度、药理作用、毒性、代谢、以及药品的稳定性和临床的疗效和毒副反应等，确保新药的有效性和安全性。要达到这个目的需要多种学科的共同努力。各个学科不仅要从本专业的角度对新药进行深入研究，而且学科本身的工作水平外，在很大程度上取决于学科之间配合的情况。药学应从整个新药评价的全局考虑，既要进行药学各专业的技术性评价，又要照顾到新药评价的各个方面，使评价工作能顺利进行。

药学与生物学评价

从大的学科来说，新药评价包括化学和生物学二大学。在整个评价过程中，两类学科始终是相互渗透，互相依赖，彼此促进，交错进行，各类学科都要为其他学科开展工作创造条件。药学评价要及时向生物部门提供有关新药的各种信息：药物的化学结构，合成（或提取分离）方法，理化性质，纯度，稳定性，以及可能存在的杂质和降解产物等；配合药物作用机制的研究，开展相应的化学工作等。生物部门也要积极支持药学评价的工作，对新药中存在的杂质和稳定性试验中发现的降解产物等，应通过药效学和毒理学试验，判明对新药疗效和毒性的影响，为制订杂质限量提供依据。新药帛剂是共同关心的问题，无论是剂型设计，单位制剂中主药的含量，制剂规格和制剂的生物利用度等，都与药效学评价，毒理学评价和临床评价密切相关，需要充分讨论，共同决定。总之，只有两类学科密切配合，才能使各项评价工作做到心中有数，减少盲目性，加快新药评价的步伐。

药品供应是各项评价工作得以顺利进行的首要条件，必须从质量和数量上保证。在具体安排上，可以有两种不同的方式：一种方式是，药物苗头确定后，先进行中试生产，在评价工作开始前，一次提供新药评价所需要的全部药品。其优点是，药品来源充裕，整个评价所用的药品都在同样条件下制备，质量规格一致，排除了药品批次差异的因素，评价结果可靠。另一种方式是，临床前评价所需的药品由实验室分批供应，经过初步临床评价后，确认新药有深入研究的价值，再进行中试生产。其理由是，从新药苗头发展到上市新药的各个五一节，淘汰率很高，一旦评价的药物没有前途，势必造成药品生产的人力、财力和时间浪费。两种方式各有利弊，应根据各个研制单位的具体情况，不必强求一致。但总的原则是，必须保证评价用药的质量和纯度，符合统一的规格标准。以分批供应药品为例，为确保实验制备的药品批与批之间质量、纯度和含量的一致性，应制订临床前评价用药的质量标准。一般包括：药物的性状，物理常数，元素分析，红外吸收图谱和薄层层析等简便而灵敏的控制指标。

药学各学科之间的协调医学教育|网搜集整理

药学各学科，合成、值化、分析、药剂和中试生产，构成药学评价的整体，更应高度协调，紧密配合。一个学科研究工作的结果，往往是另一学科开展工作的依据和必要条件。药物合成（或植化）要在药学评价的早期，制备出分析和制剂研究作为对照用的参比标准品；提供新药中可能存在的杂质和降解产物的有关资料；如有可能，分离出杂质和降解产物，通过鉴定或合成，证明它们的化学结构，这将为新药的纯度研究，原料药和制剂的稳定性试验指明方向。原料药的实验室小量制备（简称小试）是新药评价起始阶段的关键所在，不仅要进行方法学研究，确定基本的制备路线和操作规程，还要及时和定期供应药物分析、制剂研究、稳定性试验，以及生物学临床产价所需质量合格的原料药，应集中力量加速进行，否则，新药评价将成无米之炊；实验室小试与中试生产是紧密相扣的二个环节，实验室选择合成（或提取分离）路线和方法，要考虑中试生产（以及今后大生产）的条件，尽量避免使用特殊的仪器设备，高难度的技术操作，以及有毒和价格昂贵的原材料和溶剂。药物分析要通过实验研究，确定药物的纯度，杂质的性质和含量，以及对杂质可能的来源作出推测，这将为合成（提取分离）改进方法，选用原材料和制备条件提供线索；选择药物分析、鉴别、和含量测定方法、要着眼于制、订新药的质量标准，既要考虑国内各单位仪器设备和技术条件的实际情况，又要能反映现代新技术的应用和发展。新药的理化性质常是剂型设计的重要依据之一，应安排在剂型确定以前。原料药及其制剂的稳定性试验要尽早开始，特别是某些原料药和制剂不适宜进行加速试验，需要长期留样观察，才能获得完整的数据。一般应在实验室方法成熟，能批量制备时，就开始稳定性试验，才能在申请新药注册前达到必需的期限。总之，按照各学科相互关系的规律性，加强协调，做到先后有序，将有助于提高评价工作的效果。

新药研究既是一项多学科共同完成的系统工程，除各学科之间主动协调配合外，需要有一个坚强的组织领导，或有相当组织能力和经验的科研（或管理）人员，他们既了解新药研究的全过程，具有对新药研究所涉及到的各个学科基础广泛知识，又能总揽全局，掌握各个研究阶段的重点，做到统一指挥安排，使各项评价工作有计划的进行，前后衔接，一环扣一环，才能在较短时间内研制出高质量的新药。

药学评价工作的安排

粗略地讲，新药研究可以分为五个阶段：（1）寻找新药苗头阶段，（2）确定新药苗头阶段，（3）临床前评价阶段，（4）临床评价阶段，（5）申请新药注册阶段。药学评价工作贯穿于新药研究的全过程，必须适应新药研究的各个阶段，合理安排，穿插进行，由浅入深，不断完善。

寻找新药苗头阶段

根据药物的作用机制和构效关系的理论等，合理设计并合成大量化合物；或根据传统医药学的经验，合理选择天然物质，从中分离出活性成分；再经过药理筛选找出薪药苗头。通过广筛选和其他途径也有可能发现新药苗头。

确定新药苗头阶段

评选药物苗头是新药评价的开始，也是十分重要的一步。为了判断初评入选化合物是否是真正的新药苗头，还需要作大量的工作，以化学工作而论：

确定入选化合物是否是同类化合物中的最佳者。通过对已经合成筛选的同类化合物（包括文献资料）的构效关系分析，优选确定。

确定临床用药的开式。比较入选化合物的游离碱、各种盐类、和可能应用的前体药物等的理化性质，判断那种药物形式具有比较理想的实际应用价值。游离碱与盐类的物理性质十分悬殊，各种不同盐类的性质差异也很大，如溶解性、吸湿性、稳定性、臭、味等，这些都将影响药物的实际应用，有时前体药物对克服新药的某些缺点有独到之处。用药形式不当，往往给今后药物的生产和使用带来很大的麻烦，这样的例子不少。

进一步考察入选化合物的理化性质，是否适于药用。

调研入选化合物大规模生产的可能性，难易程度，原材料来源和价格等。

探索可能应用的剂型。

在以上工作的基础上，再结合入选化合物的药效、毒性和其他生物学作用特点，全面衡量，综合判断，避免片面强调某一方面的公有制点。药物苗头选择是否得当，常是新药研制成败的关键之一。因此，确定新药苗头，应持慎重态度，否则，将是徒劳无益，造成极大的浪费。

临床前评价阶段

药学评价的主要工作应在这一阶段进行。全面开展原料药和制剂的实验室研究，完成新药临床试验所需药学方面的工作，为Ⅰ期临床评价作好准备。

原料药方面

完成药物全成的小试研究，进行实验室批量制备，积累充分的实验数据，为过渡到中试生产，准备资料；提供临床前生物学评价，制剂和分析研究所需要的原料药。

开始原料药稳定性的研究。从实验室批量制备的合格样品中，随机留样3-5批，进行稳定性试验，包括长期留样观察和加速试验。

新药的系统分析研究。包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查等。对主要杂质，包括可能影响毒性和制剂稳定性的杂质，进行分离、鉴定，并测定其含量。

制订临床研究用新药的质量标准草案，提供Ⅰ期临床评价用的原料药。

2.制剂方面

确定剂型。通过剂型评选和实验研究，确定剂型和处方组成；进行实验室批量试制和制剂生产工艺的研究，为过渡到中试生产准备资料；提供临床前生物学评价用的药物制剂。

制剂分析研究。建立主药含量的测定方法，如为复方制剂，全部有效成分均需分析。

制剂稳定性和包装的研究。从实验室批量试制的样品中，随机取样3-5批，进行稳定性试验，包括长期留样观察和加速试验。根据剂型的特点和原料药的理化性质，选好适宜的包装材料，制成上市包装样品。

开展制剂生物利用度或体外溶出度的研究。

制订临床研究用药制剂的质量标准草案，提供合格的人用制剂，供Ⅰ期临床评价。

临床评价阶段

这一阶段的药学工作主要围绕中试生产进行。

1.Ⅰ期临床评价结束后，经过Ⅱ期初步临床对少数病人的试验，如确认新药有深入研究的价值，应积极筹备原料药及其制剂的中试生产，在Ⅱ期扩大临床评价以前完成。用中试生产的药品供Ⅱ、Ⅲ期临床评价和深入的动物试验研究。

根据实验室药学研究的资料，结合中试生产的实际情况，修改或增订临床研究用药品的质量标准草案，并在贮存和临床试验过程中积累资料，不断补充完善，制订出生产用药品质量标准草案。

继续原料药和制剂未完成的实验室研究，如长期稳定性观察等；对中试生产的原料药和制剂进行复检核对，包括质量控制和稳定性考核等。

申请新药注册

撰写新药注册需要的全部药学资料。按照我国的规定，新药申请分为五类，每类药物在申请临床研究和申请生产两个阶段时应分别提供相应的技术资料。1985年卫生部颁发的《新药审批办法》中已有明文规定，不再述。

为了与世界接轨，进入国际市场的新药要按国际注册标准提供申请资料。以美国为例，美国的药品食品管理局（Food and Drug Administration，FDA）规定，新药申请分为三类：（1）创新药物及制剂的申请（new drug application，NFA）。包括创新化学药物及其产品；新的治疗用途，即新的适应症；新剂量的报批；新剂型的报批和新的复方制剂。（2）专利过期药物的申请（abbreviated new drug application，ANDA），包括专利专卖权及专利权的处方药物和已上市的非处方药物的长效控释制剂。（3）非处方药物的申请（over-the counter，OTC）。

对每类药物申请的要求各不相同。

创新化学药物及其制剂的申请比较严格。包括二个步骤：①新药研究申请（investigation of new drug，IND），相当于国内的临床研究申请。进入人体试验的新药，需要向FDA提出IND，并提供临床前的药理、毒理、剂量、药效、药代、以及理化参数、药物制剂和初步稳定性研究等技术资料，批准后才能进行临床研究。临床研究分为四期：第一期在健康人身上试验，鉴定药物的安全性；第二期在少量病身上试验，鉴定药物的有效性和安全性；第三期在大量病人身上试验（3500-5000人），进一步鉴定安全性和有效性；第四期是新药上市后的临床研究。②新药申请（NDA），相当于国内的新药生产报批，一般在三期临床结束后申请，并提供包括全部IND资料、长期毒性试验资料、临床研究结果、生产及质量控制、稳定性试验资料、环境影响分析、以及各种分析方法和生产过程的确证（Validation）。另外，NDA还要求提供新药研究六个技术部分（化学、药理毒理学、微生物学、临床医学、人药物动力学和统计学）概括性的汇总摘要约50-200页和单独一份化学汇总提纲，包括原料药和制剂的化学、制造型质量控制、稳定性和方法学确证的一套资料，以及药物生产和使用过程中的环境评价。摘要、提纲的详细程度与一般科学和医学期刊杂相当，试验数据尽可能以表格和图表形式表达。

其他作为新药报批的品种，包括新的适应证，新的剂量，新的剂型和新的复方制剂，都需要临床试验资料。新的复方制剂中如果包含创新药物，要提供单药和复方的全部技术资料。

专利过期药物的申请。这类药物不需要作临床试验，只要求提供体内生等效性试验资料，证明药物制剂与过期的专利制剂具有相同的吸收程度和吸收速度，这是开发这类药物的主要关键。

体内生物等效性要求试验样品与对照品交叉进行，受试者不少于24人。普通制剂只需要单剂量的生物等效性资料，控释制剂需要有空服单剂量，饱服单剂量和多剂量3个生物等效性试验资料。生物利用度经统计学处理后要在80%-120%的范围内，包括最高血药浓度值（Cmax）和血浓-时间曲线下的面积（AUCo→t，AUCo→∞）。有时对生产的制剂还要进行制剂含量等价试验，证明不同规格制剂的等值剂量释放相同的药物量（3片含100mg药物的制剂与1片含300mg药物的制剂，释放量相同）。

另外，还需要提供下列资料：原料药、辅料的质量控制和原料药的杂质分析；制剂处方和生产过程；药品的质量标准和分析方法，包括分析方法的确证；药物和产品的稳定性试验结果；以及产品的包装和标签等。

非处方药物的申请。只要求提供稳定性试验资料。据有关信息，我国即将实行非处方药管理制度。美国是最早实行处方药和非处方药分类管理的国家，早在1951年，美国国会通过的对《食品药品化妆品法》也颁面了一系列法律，对处方药与非处方药的定义、分类标准、销售控制等作了明确规定。后WHO将这种分类管理制度向各国推荐，作为国家药品政策的一项立法。如今，发达国家和部分发展中国家已先摆事实行了非处方药制度。顾名思义，处方药系指必须经医生处方，即在医疗专业人员指导下使用的药物；非处方药则是患者不经医生处方可直接从药店购取的药物，又称柜台销售药物（Over-the counter drug，OTC药物）。OTC药物主要来源于处方药，某种处方药经过较长时间，大规模人群使用后证明疗效确切，不需医务专业人员指导，使用安全，经国家行政部门审批，即从处方药转变为非处方药。非处方药的标准主要有：①药物的组合成分及其含量庆在安全、有效的范围内，作用缓和；②适应证限于预防治疗轻微病症，或维持和增进健康。OTC药物并非终身制，经过一段时间要再次评审，优存劣汰，推陈出新，由各国卫生行政部门定期修订公布。处方药和非处方药制度，像GMP和新药审批制度一样，已为国际医药界广泛认可，并成为一国际贯例，有利于药品的国际贸易，对国家的卫生事业和经济发展也有重要影响。

除上述三种新药申请外，美国还有一类称为奥芬药物（Orphan Drug），是指一些销路不广，但对某些特殊病症和罕见病具有独特疗效的药物。FDA从1983年起制定了奥芬药物法，鼓励和保护此类药物的开发研究。奥芬药物在申报前一般应选通过新药审批，保护期为7年。在此期间管理部门一般不再批准另外的申报，如果生产单位不能保证临床需要量，可批准其他的申报者进行生产。