长期使用硝酸酯类药物产生耐药性的原因主要包括以下几个方面：
1. 体内一氧化氮（NO）合成减少：硝酸酯类药物通过释放NO来发挥其扩血管作用。长期应用后，细胞内NO合酶活性降低或NO的前体物质如L-精氨酸水平下降，导致NO生成不足，从而减弱了硝酸酯类药物的效果。
2. 硝酸酯受体敏感性下降：持续暴露于高浓度的硝酸酯可引起血管平滑肌细胞对NO反应性的减低，即所谓的“耐药现象”。这可能与胞内信号转导系统的变化有关，如cGMP依赖性蛋白激酶活性降低等。
3. 氧化应激增强：长期使用硝酸酯类药物可能导致体内氧化应激状态加剧，进一步消耗了已经减少的NO，并且损伤血管内皮细胞功能，影响其对硝酸酯类药物的响应能力。
4. 药物代谢适应性变化：随着用药时间延长，肝脏中负责代谢硝酸酯类药物的酶活性可能会发生变化，使得药物在体内停留的时间变短或浓度降低，从而影响疗效。
为了延缓耐药性的发生，临床上通常会采用间歇给药的方法，即保证每天有足够的无药期（如夜间休息时停药），以恢复血管平滑肌对硝酸酯类药物的敏感性。
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