第一代和第四代头孢菌素的主要区别在于它们的抗菌谱、对细菌β-内酰胺酶的稳定性以及肾脏毒性的不同。
1. 抗菌谱：第一代头孢菌素主要针对革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌等，对于部分革兰阴性杆菌也有一定的作用。而第四代头孢菌素不仅具有广泛的抗菌谱，对大多数革兰阳性和阴性细菌均有效，且对某些耐药的肠杆菌科细菌有较好的效果。
2. 对β-内酰胺酶稳定性：随着每一代的发展，头孢菌素类药物对β-内酰胺酶（一种能够破坏这类抗生素的细菌酶）的抵抗力逐渐增强。第四代头孢菌素相比第一代具有更强的抗酶能力，即使在存在多种类型β-内酰胺酶的情况下也能保持较好的活性。
3. 肾脏毒性：早期的头孢菌素类药物可能会引起肾脏损害，尤其是当肾功能不全时更为明显。而到了第四代，这类副作用已经大大减少，安全性得到了显著提高。
4. 使用场景：由于上述特点，第一代头孢菌素通常用于治疗轻至中度感染，特别是由敏感的革兰阳性菌引起的感染；而第四代头孢菌素则更多应用于严重或复杂的混合性感染、耐药菌株感染等场合。

综上所述，从抗菌谱到安全性等方面，第四代头孢菌素相比第一代有了明显进步和发展。在临床应用中选择合适的头孢菌素时，需根据患者的具体情况及病原体的敏感性测试结果来决定。