体内毒理学试验设计
2016-11-15 14:02 来源：医学教育网
体内毒理学试验设计是公卫执业助理医师考试的重点，医学教育网小编为大家整理了相关的知识点，希望对参加2017年公卫执业助理医师考试的考生有所帮助：
1.剂量分组：在毒理学试验中，最重要的就是研究剂量-反应(效应)关系，也就是当外源化学物染毒剂量增加，实验动物的毒性反应(效应)随之而增强。剂量-反应(效应)关系的存在是确定外源化学物与有害作用的因果关系的重要依据，也可证明实验结果的可靠性。因此，在毒理学试验中，一般至少要设3个剂量组(即高剂量组、中剂量组、低剂量组)，希望能得到满意的剂量-反应(效应)关系。
一般要求，高剂量组应出现明确的有害作用，或者高剂量组剂量已达到染毒的极限剂量(如大鼠或小鼠灌胃或注射的最大容量)。低剂量组应不出现任何可观察到的有害作用(即相当于NOAEL)，但低剂量组剂量应当高于人可能的接触剂量，至少等于人可能的接触剂量。中剂量组的剂量介于高剂量组和低剂量组之间，应出现轻微的毒性效应(即相当于LOAEL)。高、中、低剂量组剂量一般按等比例计算，剂量间距应为2或，低剂量组剂量一般为高剂量组剂量的1/10～1/20。
急性毒性试验分组和剂量选择见下一章。亚慢性毒性试验的高剂量应该用急性毒性的LD50的某个分数或LD01。在长期或致癌试验，最高剂量选择为由亚慢性毒性试验确定的最大耐受剂量(MTD)，毒动学或代谢资料可能有助于决定剂量，特别是有受试物或其代谢产物的蓄积或有剂量依赖性解毒改变的证据。有人认为，在新药安全性评价中，试验期限等于或小于14天，限度剂量为2g／(kg·d)；如大于14天限度剂量为1g／(kg、d)。在无毒性情况下，对限度剂量的例外是基于该途径的最大染毒容量。
毒理学试验常用的对照有4种：
(1)未处理对照组(以前有称为空白对照组)：即对照组不施加任何处理因素，不给受试物也不给以相应的操作。未处理对照组往往用于遗传毒理学试验中，确定指示生物的生物学特征的本底值，进行质量控制。
(2)阴性(溶剂／赋形剂)对照：不给处理因素但给以必须的实验因素(溶剂／赋形剂)，以排除此实验因素(溶剂／赋形剂)的影响，阴性对照作为与染毒组比较的基础。没有阴性对照组就不能说明受试物染毒与有害作用之间的关系。例如，在实验中，染毒各剂量组实验动物出现某些异常、甚至死亡；如果阴性对照组没有发现异常，我们可以认为此种异常和死亡是由于受试物的毒作用；如果阴性对照组也出现同样的异常和死亡，则应考虑是由于实验动物患某种传染病或其他非实验因素所致，必须重新进行实验。
(3)阳性对照：用已知的阳性物(如致突变物)检测试验体系的有效性。阳性对照组最好与受试物用相同的溶剂、染毒途径及采样时间。在遗传毒理学试验、致畸试验和致癌试验中都使用了阳性对照组，阳性对照组是用已知的致突变物、致畸物或致癌物染毒，应该得到肯定的阳性结果(即致突变性、致畸性或致癌性)。这是由于这些试验，特别是遗传毒理学试验的变异较大，为了进行质量控制而设置阳性对照组。当同时进行的阴性(溶剂／赋形剂)对照组不能得到阴性结果，阳性对照组不能得到阳性结果，说明此次实验质量有问题，全部数据无效，必须重新实验。在遗传毒理学试验中，阳性对照与受试物应该用同样的途径和溶剂／赋形剂，但如有困难，则不同的染毒途径、不同溶剂／赋形剂也可以接受。
(4)历史性对照：由本实验室过去多次实验的对照组数据组成，上述三种对照都可构成相应的历史对照。历史对照的最好用途是通过同质性检验检查试验体系的稳定性，即进行实验室质量控制和保证。由于实验毒理学的各种参数至今尚没有公认的参考值，因此历史性对照均值及其范围在评价研究结果时至为重要。
以上所述适用于大多数的毒理学体内试验。在急性毒性试验测定LD50或LC50时，剂量组数根据选用的设计和统计学方法而定，可以是4组，也可以是5～7组。根据预实验结果，希望所设计的中间剂量组的剂量与最后得到的LD50(LC50)接近。由于急性毒性试验的观察指标是死亡，并伴有严重的中毒症状，对于有经验的实验者可以不设阴性对照组。当然，如果使用了一种不常用的溶剂或者要测定某种其他的参数如MTD、急性LOAEL和NOAEL，则需要设置阴性对照组。
2.各组动物数毒理学安全性评价试验各组动物数取决于很多因素，如实验目的和设计，要求的敏感度、实验动物的寿命、生殖能力，经济的考虑及动物的可利用性。各组动物数的设计应考虑到统计学的要求。对各种常规毒性试验的动物数要求，见以后有关章节。
3.试验期限某些试验(如致畸试验和多代生殖试验)的试验期限是由受试实验动物物种或品系而决定的。而其他毒性试验的期限在某种程度上由定义所决定。如急性毒性是一次或1天内多次染毒观察14天，亚慢性毒性试验规定为染毒持续至实验动物寿命的10％，对大鼠和小鼠为90天，对狗应为1年。慢性毒性试验／致癌试验一般规定为持续至实验动物寿命的大部分。又可分为两类，即规定试验期限的试验，或直到最敏感的组死亡率达到某一水平(通常为80％)的试验。
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