理化特性：

　　『成分』甲氨蝶呤Methotrexate（妊娠分级：X）

　　『性状』甲氨蝶呤注射剂为甲氨蝶呤BP在注射用水BP中的无菌溶液，除了在1g/mL的小瓶外，含有氯化钠以平衡渗透压，pH为7.5-9.0.甲氨蝶呤注射液不含防腐剂。甲氨蝶呤片剂含甲氨蝶呤BP2.5mg，为无刻痕片剂。

　　『类别』抗肿瘤药（Antineoplastics）

　　药理作用：

　　甲氨蝶呤是抗代谢性抗癌药物，它通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），而发挥其细胞毒作用。该酶能将叶酸还原为四氢叶酸，抑制四氢叶酸，导致DNA合成及细胞增殖受干扰。细胞增殖率高的组织，例如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、上皮、颊部及小肠粘膜及膀胱细胞一般均对甲氨蝶呤的作用较敏感。牛皮癣病人的上皮细胞增生明显较正常皮肤活跃，这种细胞增生的差异提供了使用甲氨蝶呤控制牛皮癣的基础。

　　适应症：

　　抗癌化疗：甲氨蝶呤有广泛的抗癌活性。适用于治疗乳癌、滋养叶绒毛上皮癌及具破坏性的绒毛膜腺瘤及葡萄胎病人。甲氨蝶呤可与其他化疗剂联合用于急性白血病的姑息治疗，尤其急性淋巴细胞性白血病。它亦可用于治疗Burkitt氏淋巴瘤，晚期（Peter氏分期系统的III及IV期）淋巴肉瘤，尤其对儿童及用于蕈样肉芽肿的晚期病例。在高剂量方案下，甲氨蝶呤单用或联合治疗头颈上皮样癌、成骨肉瘤及支气管癌有效。甲酰四氢叶酸钙必须在甲氨蝶呤高剂量疗法中合并使用。

　　牛皮癣的化疗：甲氨蝶呤在症状性控制严重的、顽固的、致残的牛皮癣上有价值，尤当用其他方式治疗疗效不足者为然。然而，由于其使用所伴随的高度危险，甲氨蝶呤必须用于诊断确定之后，如经过活检和/或皮肤科会诊之后。

　　用法用量：

　　抗癌化疗较宜选用甲氨蝶呤片剂空腹服用，由于吸收快，且可达到有效血清水平。甲氨蝶呤钠盐可肌注、静脉、动脉或鞘内注射。将mg/kg体重转化为mg/m2体表面积的比率为1：30，该数值依年龄及躯体组成而变动于1：20-1：40。

　　滋养细胞肿瘤：常用剂量为15-30mg口服或肌注，连用5天。如果所有毒性体征均已消失。经过一或多周期，可给予下一疗程。一般应用3-5疗程。治疗的疗效一般由24小时尿中绒毛膜促性腺激素的定量分析来估价，此值必须恢复到正常或低于每24小时50IU，一般经3-4疗程后达到，在4-6周后可测量的病变完全消失。一般推荐在绒毛膜促性腺激素正常化后再用1-2疗程。每个用药疗程前，小心的临床估价是必要的。甲氨蝶呤与其他化疗药合用，循环化疗均曾报告很常用。因为葡萄胎可先于绒癌。用甲氨蝶呤的预防性化疗曾被推荐使用。侵袭性绒毛膜腺瘤被考虑为葡萄胎的侵袭性形式，甲氨蝶呤用于治疗此病时，剂量与推荐于滋养叶肿瘤所用者相似。

　　乳癌：持久的循环联合化疗用环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶曾取得良好疗效，对于原发性乳癌伴有腋窝淋巴结转移者，在根治性乳癌切除术后作辅助化疗，甲氨蝶呤剂量为40mg/m2，第1及第8天静注。

　　白血病：急性（淋巴母细胞性）白血病在儿童及青春期者为目前化疗中疗效最高者。在青年成人及老年病人，较难达到临床缓解，且较常发生早期复发。在慢性淋巴细胞白血病，其疗效及预后较差。用于急性淋巴细胞白血病诱导缓解时，口服甲氨蝶呤3.3mg/m2，加上泼尼松每日60mg/m2.当缓解及全身临床改善后，则用甲氨蝶呤30mg/m2口服或肌注，每周2次。使用此疗法，预期50%病人在4-6周之内缓解。也可以每14天静脉注射2.5mg/kg作为维持治疗。如发生复发，重复开始的诱导缓解方案常可再获得诱导缓解。近来介绍了各种烷化剂与抗叶酸剂的各种联合，供诱导缓解及维持缓解有各种剂量方案。包括甲氨蝶呤与多种药物的联合治疗。急性粒细胞白血病在儿童较少见，在成人则常见。白血病对化疗反应差的类型缓解期短，而且常见复发，对药物的抗药性迅速发生。

　　脑膜白血病　白血病病人可发生白血病侵袭中枢神经系统。这可表现为特征性体征及症状，或无症状，而只能通过检查脑脊液，在这类病例可通过在脑脊液中查到白血病细胞而得到诊断。因此，所有白血病病人必须进行脑脊液检查。由于甲氨蝶呤从血清透入脑脊液很少，因此必须鞘内注射药物。只有无防腐剂的甲氨蝶呤才可作鞘内注射。现在常用甲氨蝶呤鞘内注射来预防脑膜白血病的发生。作鞘内注射后，甲氨蝶呤在脑脊液中分布，其容积取于年龄，而非体表面积。出生时脑脊液为成人的40%，几年后达到成人的体积。按年龄推荐的剂量如下：

　　<1岁甲氨蝶呤剂量为4mg，1岁甲氨蝶呤剂量为8mg，2岁甲氨蝶呤剂量为10mg，3岁以上甲氨蝶呤剂量为12mg。  医学教育网搜集整理

　　有报道显示，小于4个月的婴儿及70岁以上成人使用推荐剂量时，急性毒性会增加，因而需要减量。用于治疗脑膜白血病，可以每间隔2-5天应用一次甲氨蝶呤鞘内注射，然而有些资料指出，间隔少于1周再用可导致毒性增加。应用甲氨蝶呤直至脑脊液中细胞数目恢复正常，然后再应用一剂药物。预防脑膜白血病所用剂量与治疗相同，不过用药间隔不同。大剂量鞘内注射可引起惊厥。药物作鞘内注射均可发生不良反应，且其性质常属神经毒性。鞘内注射甲氨蝶呤后，可在全身循环中以高浓度出现，并可引起全身性的甲氨蝶呤毒性。因此，用本药作全身抗白血病治疗时，必须适当调整剂量，减量或停药。中枢神经系统灶性白血病侵犯可能对鞘内化疗无效，最好用放疗来治疗。

　　淋巴瘤　治疗I及II期Burkitt氏淋巴瘤，甲氨蝶呤的常用剂量为每天10-25mg，用4-8天。对III期者，甲氨蝶呤常与其他抗癌药物合用，对各期Burkitt氏淋巴瘤常用几个疗程的药物治疗，间隔7-10天休息期。III期淋巴瘤可能对加有甲氨蝶呤每天0.625mg-2.5mg/kg的联合治疗有效。甲氨蝶呤用于治疗何杰金氏病无效。

　　蕈样肉芽肿　甲氨蝶呤剂量一般为每天2.5-10mg口服，持续用数周至数月。根据病人的疗效反应及血象监测决定起始剂量及剂量的调整。甲氨蝶呤亦可50mg每周肌注1次，或25mg每周肌注2次。用甲氨蝶呤治疗后，50%病人可临床缓解。

　　高剂量治疗：在不同研究中，用药量取决于疾病的性质与严重性，研究者的经验不同，剂量方案可以有相当大的变动。必须强调，高剂量必须只由有资格的专家，并在具有必须设备的医院中应用。为了防止甲氨蝶呤在肾小管中沉淀，病人必须在注射大剂量（>200mg）后，2天内饮入大量液体，以保持足够尿量，并在以后连续用碳酸氢钠最少24小时，以保持尿液碱化。

　　牛皮癣化疗对病人必须充分告知治疗所涉及的危险，并由医生持续监察。有3种常用的剂量方案形式，所有方案必须根据病人的具体情况不断调整。推荐在开始治疗前1周，注射单一试验剂量5-10mg，以测定有无任何异常反应。对于70kg体重成人，推荐三种治疗方案：每周一次方案：10-25mg，每周一次口服、肌注或静注，每周用直至达到适当疗效。每周剂量不得超过50mg.分次剂量方案：每隔12小时口服2.5mg，连用3剂，或每隔8小时用药4剂，每周一次，每周剂量不得超过30mg.每天给药方案：每日口服2.5mg，连用5天，继而休息最少2天。每日剂量不得超过6.25mg.每个方案的剂量可逐步调整，以获得最佳临床疗效，而不超过最大耐受量。达到最佳疗效后，每个剂量方案必须减到最低的剂量，及最长的休息期。

　　注意事项：

　　甲氨蝶呤引起毒性的可能性很大，且常是剂量依赖性的。医生必须熟悉该药的各种特性及其已确立的临床用途。必须对病人进行密切监测，以便可以尽早发现可能的毒性或不良反应的体征或症状。治疗前及治疗中，定期的血液学监测对于化疗中应用甲氨蝶呤是首要的，因为它有造血系统有抑制作用。这种不良反应可以突然发生及在看来安全的剂量下发生。如有任何血细胞计数的显著下降，均要立即停药，及作适当的治疗。总的来说，恶性肿瘤病人伴有骨髓增生不良者，甲氨蝶呤必须小心应用。

　　因为甲氨蝶呤主要由肾排泄，在肾功能不良时应用可导致药物蓄积，从而引起毒性或甚至增加肾损害。在甲氨蝶呤治疗之前及过程中，必须测定病人的肾功能。如存在明显的肾功能不良，必须小心行事，药物剂量必须减少或停药，直至肾功能改善或恢复为止。

　　甲氨蝶呤曾伴有肺毒性，它可能是致死性的。病人发生肺部表现者必须停药及必须进行小心的临床估价。

　　作为临床估价的一部分及在甲氨蝶呤治疗中监测病人，必须进行下列实验室检查：全血象、血细胞压积、尿分析、肾及肝功能试验。推荐进行胸部X线检查。这些试验必须在治疗前，过程中及治疗后进行。如用高剂量及长期治疗的话，作肝活检或骨髓试验是必要的。如怀疑有甲氨蝶呤引起的肺疾病，则肺功能试验可能有用。特别是如果有基线测量则更为必要。

　　有感染、消化性溃疡，溃疡性结肠炎、衰弱者、幼小及老年人应用甲氨蝶呤必须极端小心。如在治疗期间存在重度白细胞减少，则可发生细菌性感染或引起危险。此时，必须停药并应用适当的抗生素治疗。如发生严重的骨髓抑制，则可能需要输血、输血小板。当考虑用甲氨蝶呤化疗时，临床医生必须估计病人的需要及药物可能的价值与危险性、不良反应或毒性作用的对比。如及早发现，则大多数不良反应是可逆的。如这些反应确已发生，剂量必须减少或停药，应予采取适当的纠正措施。当再用甲氨蝶呤治疗时，必须小心，注意毒性再发的可能，必要时作适当调整。

　　肾功能不良者，或有腹水或大量胸水的病人，不应使用大剂量。必须小心监测肾功能及血清药物水平，以便发现可能的毒性及延长使用甲酰四氢叶酸钙的必要性。推荐对尿液进行碱化及增加尿量，以便防止药物在酸性尿中沉积于肾脏。

　　致癌性、致突变性及对生育能力的影响：甲氨蝶呤被考虑为可以致癌。然而，仍需大量流行病学研究以确定其致癌可能性的大小。曾报告甲氨蝶呤可引起染色体损伤。甲氨蝶呤可引起卵子生成及精子生成不良。因此，在育龄男女应采取适当步骤，避免在甲氨蝶呤治疗期间怀孕。停用甲氨蝶呤后，遗传异常的危险仍存在。因此，建议停用甲氨蝶呤一定期间（最小8周）内，男女应避免性交而导致怀孕，从而保证正常性细胞的再生。

　　『禁忌』肾功能不良的病人。治疗牛皮癣时，禁用于孕妇及营养不良的病人、严重肝、肾功能不良者或原有血液病，如骨髓增生低下、白细胞减少症、血小板减少症或贫血的病人。忌用于免疫不良综合征者。

　　『警告』甲氨蝶呤必须由熟练掌握抗代谢化疗的医生来应用。必须充分告知病人关于涉及甲氨蝶呤应用的严重反应或死亡的危险，并必须在医生经常监督下应用。只有无防腐剂的甲氨蝶呤才可作鞘内应用。

　　用甲氨蝶呤治疗牛皮癣曾报告死亡病例。甲氨蝶呤的应用必须限制于严重、顽固的、致残的牛皮癣，而对其他治疗方式无足够疗效者，只在已经活检和/或皮肤科会诊确定之后使用。

　　甲氨蝶呤可引起骨髓抑制、贫血、白细胞减少，血小板减少及出血。

　　当用高剂量或长期用时，甲氨蝶呤可能有肝毒性。肝萎缩、坏死、硬化、脂肪变性及门脉周围纤维化都曾报告过。开始甲氨蝶呤治疗前必须测定肝功能，而在治疗过程中也要密切监测。原来存在肝损害或肝功能不良者，必须特别小心。应避免同时应用其他有肝毒性的药物与酒精。

　　甲氨蝶呤（常为高剂量者）与某些非甾体抗炎药合用，曾报告严重不良反应，包括死亡。腹泻及溃疡性口腔炎是常见的毒性反应，此时需中断治疗，否则可发生出血性肠炎及死于肠穿孔。

　　肺毒性包括进展迅速的肺炎及肺纤维化，且可能是致死性的，均曾伴随于甲氨蝶呤治疗。在发生肺毒性症状（如干的、无痰的咳嗽，呼吸困难）的病人，甲氨蝶呤必须停用，而且进行小心的临床估价。对甲氨蝶呤所致肺毒性的处理主要是支持性的。甲氨蝶呤引起的肺毒性可能是不能完全恢复的。

　　甲氨蝶呤曾以高剂量方案应用，继以甲酰四氢叶酸钙，用于某些肺肿瘤的的辅助治疗。这种治疗具有危险性，除非由有经验的医疗队伍根据小心设计的计划应用，否则不能尝试。

　　『用药须知』非等渗的甲氨蝶呤注射液不能作鞘内用。液体安瓿无防腐剂，因而必须只用一次，剩余即弃去。甲氨蝶呤注射液可用0.9%氯化钠，5%葡萄糖液，Hartmann氏液，林格氏液及5%葡萄糖溶于氯化钠注射液稀释到1mg/mL浓度。如贮存在室温，有或无萤光下，可保持效价24小时。然而，由于有微生物污染危险，混合后溶液的输注必须配好即用。在任何情况下，此过程必须在24小时内完成。混合后溶液必须保存于2-8℃。

　　肿瘤注射瓶（ONCO-VIAL）的应用：将保护罩从瓶盖沿穿孔除去。从瓶上将保护盖除去，同时将透明的塑料盖从插头上除去。将插头插入瓶中，按顺时针方向将插头转3转，直至感觉到阻力为止，然后旋转另一半圈。从插头中将盖除去，然后接上空的Luer锁定式注射器，同时将塞子完全松开，然后将注射器按顺时针方向转动，直至锁定为止。几乎垂直方向接好已装配好的瓶及注射器（使空注射器在底部），然后将空注射器的塞子（内芯）缓慢向后拉，以抽出所需剂量。将注射器按逆时针方向转动，松开注射器。如溶液仍有剩余则将ONCO-VIAL再度盖上。

　　不良反应：

　　溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心及腹部不适是最常见不良反应。其他报告的症状有全身不适、非常疲倦、寒战发热、眩晕及对感染的抵抗力减低。不良反应的发生率及严重程度一般来讲是剂量依赖性的。曾报告过各系统的不良反应如下：

　　皮肤：红斑疹、瘙痒、荨麻疹、对光敏感、皮肤脱色、脱发、鱼鳞癣、末梢血管扩张、痤疮、疖疮。在牛皮癣病人曾报告皮肤溃疡。

　　血液：骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血、球蛋白过低症，各部位的出血、败血症。

　　消化系统：齿龈炎、喉炎、口腔炎、厌食、腹泻、吐血、黑便、胃肠溃疡及出血、肠炎、肝毒性导致急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、门脉周围纤维化或肝硬化。偶见甲氨蝶呤作用于肠粘膜而导致吸收不良或巨结肠症。

　　泌尿生殖系统：肾功能不良、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子生成或精子生成不良、暂时性精子缺乏症、月经紊乱、不育、流产、胚胎畸形、严重肾病。

　　呼吸系统：间质性肺炎、慢性间质性阻塞性肺病，呼吸困难、胸痛、低血氧症、死亡。

　　中枢神经系统：头痛、嗜睡、视蒙，失语、偏瘫及惊厥均可发生，可能与动脉内插管的出血和合并症有关。惊厥、麻痹、格林巴利综合征及脑脊液压力升高，则见于鞘内注射之后。用低剂量后，偶有病人报告暂时性、敏锐的识别障碍、情绪改变及不常见的颅部感觉异常。对高剂量甲氨蝶呤静注于曾用脑脊髓照射过的病人曾报告有白质脑病。

　　与应用甲氨蝶呤有关的或可归于咎于它的其他反应，如代谢的改变、引起糖尿病。骨质疏松、组织细胞的异常改变及甚至猝死均曾报告过。

　　过量处理：

　　一旦发现消化道溃疡或出血，腹泻或造血系统明显的抑制，应立即停用甲氨蝶呤。甲酰四氢叶酸钙是中和甲氨蝶呤对造血系统即发毒性的有效药物。在一般情况下，当怀疑有过量时，甲酰四氢叶酸钙用量必须等于或高于所给的甲氨蝶呤剂量，并应用越快越好，最好在第一小时之内，在这以后疗效就差很多。甲酰四氢叶酸钙可作静脉输注，剂量在12小时内可达75mg，继以每6小时12mg肌注，用4剂。使用推荐剂量甲氨蝶呤引起不良反应时，则用甲酰四氢叶酸钙每6小时肌注6-12mg，用4剂。推荐水化及用碳酸氢钠碱化尿液防止甲氨蝶呤或其代谢物在肾小管中沉淀。用甲氨蝶呤治疗的病人应该增加液体摄入。

　　相互作用：

　　因为有部分甲氨蝶呤与血清蛋白结合，由于被某些药物，如水杨酸类、磺胺类，苯妥英、四环素，氯霉素及对氨苯甲酸等所置换，而导致毒性可增加。这些药物，尤其水杨酸类与磺胺类不能同时给予，直至这些影响的意义已确定为止。

　　合用青霉素时，甲氨蝶呤从体内排泄可明显减少，有甲氨蝶呤中毒的一定危险性。

　　含有叶酸或其衍生物的维生素制剂可减低甲氨蝶呤的效力。

　　用高剂量甲氨蝶呤之前或同时不得使用非甾体抗炎药。此类药可提高并延长甲氨蝶呤血清水平，导致严重血液学肠胃毒性而死亡。当非甾体抗炎药或水杨酸类与低剂量甲氨蝶呤同时用时，仍要小心。这些药物曾报告过动物模型中可减低甲氨蝶呤从肾小管分泌，而可增强毒性。

　　丙磺舒可引起甲氨蝶呤血浆半衰期及其以后的血中水平增加。

　　别嘌呤醇与甲氨蝶呤合用可导致细胞毒剂所引致的骨髓抑制发生率增加。

　　在治疗成骨肉瘤病人时，如高剂量甲氨蝶呤与可能有肾毒性的化疗剂，如顺铂合用，则必须小心。

　　储藏：

　　片剂应在30℃以下保存。注射剂应该在25℃以下，避光保存。

　　剂型规格：

　　片剂：2.5mg×100片

　　注射液：1g×1瓶；500mg×1瓶