药品说明书管理的法律法规支持体系

　　我国对药品标签和说明书管理的法律法规支持体系主要有法律、行政法规、以及SFDA发布的具体细则和规定等。

　　法律和法规：①《中华人民共和国药品管理法》（1984.9.20全国人民代表大会通过和颁布，2001.2.28修订），第54条规定，药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。②《中华人民共和国药品管理法实施条例》（国务院颁布），第46条是关于药品标签和说明书的规定。③《药品注册管理办法》（SFDA颁布），其中第十一章的第三节（第一百四十二条－第一百四十五条）规定了药品说明书和标签的责任者、审核者和核准机构。

　　为了规范药品说明书和标签的格式和内容，SFDA先后发布了《药品包装、标签和说明书管理规定（暂行）》、《药品说明书规范细则》和《药品说明书和标签管理规定》等。此外，2007年10月，国家食品药品监督管理局发布含有兴奋剂的药品目录，要求其在药品说明书或者标签上注明“运动员慎用”字样。

　　美国与药品有关的法律文件大致分为3类[1]：国会批准的法律、联邦政府各行政部门颁发的联邦法规和FDA制定的指导原则。法律和联邦法规是企业必须遵守的法律要求，具有法律强制性；而指导原则属于建议性质，供企业参考使用。按照美国法规的规定：所有的药品都必须有充分的标签说明（这里的标签包括药品说明书、标签和其他所有附加于药品的书写物、印刷物、绘制物）。

　　美国与药品说明书和标签相关的法律包括：1906年《清洁食品和药品法》（Pure Food and Drugs Act，PFDA）；1938年《联邦食品药品化妆品法》（Federal Food， Drug，and Cosmetic Act， FDCA） ； 1951年《Durham-Humphrey修正案》（Durham-HumphreyAmendments）；1962年《Kefauver-Harris药品修正案》（Kefauver-Harris Drug Amendments）；1966年《正确包装和标志法》（Fair Pack-aging and Labeling Act，FPLA）；1988年《处方药市场营销法》（Prescription Drug Marketing Act）；1997年《食品和药品管理现代化法》（Food and Drug Administration Modernization Act，FDAMA）。联邦法规主要是指美国《联邦法典》（CFR），药品部分主要集中第21篇（简写为21CFR），药品标签和说明书的相关法规收编于21CFR.210和330.

　　FDA发布与药品说明书管理配套的指导原则，使法规的要求得以深入和具体化，使企业在撰写说明书时有据可依。例如：FDA发布《人用处方药品及生物制品说明书格式及内容管理条例》之后，为了指导申请人及生产企业执行新的管理要求，帮助已批准药品说明书的修订完善及新旧版式转换，制定了一系列配套的指导原则，包括“药品说明书新内容格式管理条例实施指导原则”、“药品说明书[临床研究]内容格式指导原则”、“药品说明书[不良反应]内容格式指导原则”、“药品说明书[注意事项]、[禁忌症]、[黑框警告]内容格式指导原则”等。

　　就药品说明书管理的法律法规支持体系而言，美国已经建立起一个庞大的法律框架支持药品说明书的管理，使企业在撰写说明书时有据可依，药品监管部门对药品说明书的审核具有独立性。而我国的药品监管历史始于近20多年，药品说明书管理相关的法规和指导原则尚有待不断细化和完善，尚未建立独立的药品说明书的审核体系，还需要参照FDA或/和EMEA的相关内容作为重要的参考依据。

　　药品说明书的管理机构

　　我国药品说明书的管理机构

　　《药品注册管理办法》规定，药品说明书和标签由申请人提出，由国家食品药品监督管理局核准。

　　我国具体负责审核药品说明书的机构包括：SFDA及其下属的药品审评中心、药品评价中心和省级食品药品监督管理部门。根据说明书的审核内容的不同而进行分级负责管理。例如：新上市药品的说明书、已经上市的药品增加适应症由国家药品审评中心审核、国家食品药品监督管理局注册司批准。而OTC药品的说明书由SFDA下属的药品评价中心审核。根据SFDA的要求修改进口药品说明书；补充完善进口药品说明书的安全性内容等则由省级食品药品监督管理部门批准。根据国家药品标准或国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书；补充完善国内生产药品说明书安全性内容等直接向省级食品药品监督管理部门备案。

　　美国药品说明书的管理机构

　　FDA下属的药品评审与研究中心（Center for Drug Evaluation and Review，CDER）负责药品说明书和标签的审核，监督所提供的药品信息的真实性和准确性。说明书通常是先由企业起草，并且向FDA提供支持说明书各项内容的研究数据，FDA对该说明书进行审核，并且和企业做进一步的讨论，形成终稿。FDA批准的说明书通常和批准信一起放在FDA的网站上，此外在National Library of Medicine‘s Daily Med的网站上也可以找到FDA核准的电子说明书。

　　两国审核和核准药品说明书的职能部门分别为FDA和SFDA以及它们下属的机构。在中国，SFDA及其下属的药品审评中心、药品评价中心和省级食品药品监督管理部门均根据职责规定对说明书进行形式与内容的审核管理，然而尚存在的一个问题是：目前上市流通的同一品种的说明书尚存在少数具体内容的差异现象。

　　药品说明书的形式和内容管理

　　两国对药品说明书的形式和内容管理的目的均是最大程度地确保用药安全和有效。

　　我国2006.6.1颁布的《药品说明书和标签管理规定》标志着我国药品说明书管理的重要举措，规定了其格式和内容的具体要求：要求药品生产企业应在药品说明书中完整、规范地标明相关的项目内容；强调说明书必须提供准确、清晰、详细而全面的药品信息。例如：必须注明药品的全部活性成分或中药药味，强调药品不良反应信息的充分说明（列出所有已知的不良反应）；必要时须加注警示语等。此外，SFDA颁布相关的指导原则和说明书范本供企业参考，例如《化学药品、生物制品说明书指导原则》、《中药、天然药物药品说明书撰写指导原则》、《体外诊断试剂说明书指编写指导原则》、OTC化学药品说明书范本以及OTC中药说明书范本。

　　目前，我国的药品说明书处于加强规范化的阶段，要求提供准确、充分、全面、清晰的药品信息。我国对药品说明书内容和形式的要求主要参照了FDA的模式。

　　美国FDA对处方药和非处方药的说明书和标签实行分类管理[2].为了最大程度地确保用药安全，强调处方药说明书上的每类内容要详细阐述准确、具体、专业、全面、详细的信息，且必须在标签上印“Rx only”标记。而FDA不要求非处方药附有药品说明书，仅要求其标签上有足够的用药指导，且通俗易懂。

　　FDA要求处方药说明书在保证准确性的同时增强清晰性和易读性。调查发现过度复杂冗长的药品说明书导致大量信息的堆砌，造成患者和医生重点关注的内容不突出，因此FDA于2006年1月18日发布了《人用处方药品及生物制品说明书格式及内容管理条例》，旨在完善处方药品说明书格式，突出说明书中最重要的信息，提高清晰性、易读性，便于查询。例如：增加了说明书摘要作为首页（HIGHLIGHTS），是说明书内容的一个浓缩，旨在突出主要信息，便于查找。将“作用与用途”及“剂型与给药途径”调整为说明书正文的第一项及第二项；增加初始批准日期、免费联系电话及网址，方便医患查询。可见，FDA对处方药说明书，强调保证准确性的同时，要求增强其清晰性和易读性，方便医患使用。

　　药品说明书的完善、修订和维护

　　由于新药临床试验有其局限性，尚不能完全暴露与新药临床应用的所有安全性和有效性信息，必须通过药物上市后进行监察，才能完成对一个药品的全面评价，因此，药品说明书具有不完善的特性。而上市后药品再评价及其安全监管工作为药品说明书的完善、修订和维护奠定了重要的基础。

　　FDA对上市后药品的安全监管实行严密的管理程序，所有的不良反应要报告FDA药物安全办公室。当药品出现非预期的严重不良反应提示风险大于获益时，FDA将要求修改说明书和标签相关内容或加黑框警告等以限制使用，甚至从市场上撤销或召回。

　　我国于1980年代开始药物不良反应监测，1998年建立国家药品再评价中心，2004年发布了《药品不良反应报告与监测管理办法》。但与FDA相比较，目前存在的问题是：监测体系不够完善，技术指导原则欠缺，评价机制落后；导致不良反应报告率低、上市后再评价工作受到很大限制〔3〕。上市后药物信息的缺乏造成说明书的完善和修订工作基础薄弱。

　　给我国药品说明书管理带来的启示

　　我国药品说明书形式和内容的规范化，与FDA比较存在较大的差距，目前存在的问题有：

　　药品说明书的信息常常不够完全和详尽

　　部分药品生产企业对药品说明书的严肃性重视不足：表现在企业将说明书中不良反应、注意事项等内容简化，缺乏主动修订和完善药品说明书安全性内容的意识，导致说明书中不良反应和注意事项等信息不够充分、详尽和完全。此外，长期仿制为主的药品研发方式导致国产药品上市前国人的临床试验基础较为薄弱，造成药品说明书中，中国人的临床试验数据的欠缺和不足。

　　对策：药品生产企业应当对药品说明书的正确性和准确性负责，要重视说明书的撰写，在提高研发和临床研究水平的基础上，通过参照国内外的同品种说明书，多方查询求证，力求完善。同时，我国的药品说明书管理相关法规和指导原则，需要进一步完善、细化和深入，为企业提供参考依据。

　　药品说明书的更新严重滞后于临床

　　表现在：一方面，某些新药上市应用后陆续发现了许多不良反应，在药品说明书上却未提及；另一方面某种药品对某种疾病有很好的疗效，临床在普遍使用，却未列入说明书的适应症；还有的药品临床普遍使用的剂量与说明书不符。这些问题都显示药品说明书与临床实际相脱节，其更新滞后于临床〔4〕。

　　对策：通过多方沟通和努力，加强药品的上市后再评价。

　　制药企业作为责任主体，应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，主动收集新上市药品的不良反应等各种信息，必要时提出修改说明书的申请。

　　国家药品监管部门应当组织专业技术队伍，利用监测网络对药品相互作用、不良反应、禁忌证等进行再评价，以充实完善药品的信息。在此基础上，对药品说明书进行普查和专家审评。加强对制药企业的相关教育，对内容欠完善、有缺陷的药品说明书，敦促企业作出必要的修改。

　　医师、药师及消费者应当及时反馈药品的使用情况，对新发现的不良反应、药物相互作用等，不仅可在专业书刊予以提出，还可同制药企业、药监部门及相关人员进行沟通，提出合理化建议，促进说明书的补充完善。

　　同一品种的上市说明书尚存在不一致的情况。

　　国家药品审评中心审核说明书时，通常根据最新获得的证据对说明书的相应部分进行修订，同时，尽可能保持说明书对于同品种的同一适应症叙述内容的一致性。但是，近几年来上市的同一品种说明书中，某些内容（例如药理毒理、禁忌、注意事项等）存在相当大的差别，不仅国产与进口品种不同，而且不同公司进口/国产的也不同。造成同一品种说明书的不一致性的可能原因有：

　　1.中国SFDA及其下属的药品审评中心、药品评价中心和省级食品药品监督管理部门均根据职责规定审核管理说明书，不同的审评人员各负其责；但是目前尚未建立一个方便快捷通用的说明书数据库查询平台，以便各部门在审核说明书时，将其与同品种最新修订核准的说明书版本进行核对，以保持同品种药品说明书的一致性。

　　对策：建立说明书的数据库信息网络，供企业和审核人员查询，有利于对同品种的说明书进行统一和规范。

　　2.我国药品说明书的撰写主要以FDA和/或EMEA的说明书项目内容作为参照，尤其是国外已上市而国内尚未上市的药品。

　　FDA、EMEA为两个各自独立的药品审评体系，由于同品种在不同国家地区上市注册临床研究的差异，导致FDA和EMEA说明书的研究数据和叙述方式往往存在较大的差异。以盐酸贝那普利氢氯噻嗪片说明书中的【禁忌】项内容举例：FDA的说明书：本品禁用于无尿症的患者；还禁用于对贝那普利、其他任何的血管紧张素转化酶抑制剂、氢氯噻嗪或其他亚磺酰氨基衍生的药物有过敏反应的患者；过敏反应很可能发生在有过敏史或支气管哮喘史的患者。而EMEA的说明书：本品禁用于已知对贝那普利、氢氯噻嗪或本品中任一辅料过敏；已知对其他ACE抑制剂或其他磺胺类衍生物过敏；在以前的ACE抑制剂治疗过程中有血管性水肿病史；无尿症、严重肾衰竭（肌酸酐清除率＜30mL/min）和肝衰竭；顽固性低钾血症、低钠血症和症状性高尿酸血症；妊娠。此类差异对医生和药师等专业人员来说通常不致造成误解；但是有可能对缺乏专业知识的患者造成误导，需要制药企业和说明书审核人员引起注意。

　　因此，从FDA、EMEA两个不同体系的国家/地区进口或仿制的同品种药品，可能造成不同公司进口、国产与进口、国产与国产的同品种的说明书差异。

　　对策：目前如何对待来自不同参照体系（例如FDA和EMEA）的资料，可能存在不同的观点。因此，需要确立对参照资料取舍的原则和标准，另外还要结合国内临床试验和临床应用情况，以建立起一个更为独立的说明书审核标准和体系，以保持同品种说明书的一致性，避免重要的安全性和有效性信息的不一致，维护药品说明书的权威性和严肃性。

　　综上，中美两国说明书管理的现状比较表明，药品说明书规范化及其管理的发展和完善是一个渐进的发展过程。只有通过多方机构和人员的沟通和共同努力，才能使药品说明书日趋完善以适应临床需要。药监部门应加强药品说明书的监管力度，引导其管理纳入法制化、规范化轨道，把药品说明书的管理工作落到实处。

　　信息来源：CDE