目的:介绍治疗甲亢常用药丙基硫氧嘧啶(PTU)所致抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎临床诊治情况。方法:通过查阅国内外有关资料,对近年来ANCA检测方法、PTU所致ANCA相关小血管炎临床表现进行综述。结果:归纳出PTU所致ANCA相关小血管炎的发生机制。结论:怀疑PTU所致ANCA相关小血管炎时,应及时停用PTU并采取对应的治疗和预后措施。
![线粒体 线粒体](/image/2012052515111419058.jpg)
抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicautoantibodies,ANCA)相关小血管炎是一种多系统损害的全身免疫性疾病,主要是指韦格纳肉芽肿,显微镜下微型多血管炎及原发性局灶性肾小球肾炎,在西方国家其发病率较高,仅次于类风湿性关节炎。除原发性ANCA相关小血管炎外,药物所致也屡有发生,有肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等,其中丙基硫氧嘧啶是较常见的药物之一。
目前认为ANCA在小血管炎的发病机制中起重要作用,同时在小血管炎的诊断,指导治疗,判断复发上具有重要意义。在药物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高[1],然而,ANCA阳性并不一定伴随血管炎的发生,也可见于其它风湿免疫性疾病以及严重的感染如心内膜炎、HIV感染等[2]。
![青霉素 青霉素](/image/2012052515111419059.jpg)
丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)是硫脲类抗甲状腺药,是治疗甲状腺机能亢进最常用的药物之一。虽公认其副作用远小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲状腺药物,但仍有一定发生率1%~5%[3]。不良反应与剂量有关,严重不良反应有ANCA相关小血管炎(药物性狼疮)、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等[3]。1953年Morrow等[4]报道PTU可引起药物性狼疮,1993年DolmanKM等[5]报道PTU可引起ANCA相关小血管炎,而后国内外陆续有类似报道。目前认为PTU引起的狼疮样综合征其实就是PTU引起的ANCA相关小血管炎,是一种药物诱导的多克隆自身免疫反应。此外,近来不断有报道提示PTU可诱导产生ANCA,并可导致自身免疫性血管炎,后者虽发生率低,但若不予以重视将导致严重后果。本文就近年来国内外有关PTU引起ANCA相关小血管炎的研究综述如下。
1。ANCA及其检测:ANCA相关小血管炎的特异性血清学诊断指标是ANCA。ANCA是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。虽然可作为靶抗原的中性粒细胞胞浆成分甚多,但普遍认为最有临床意义的还是其嗜天青颗粒中的蛋白酶3(proteinase3,PR3)和髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)。中国自20世纪90年代初开始对ANCA检测,最早的ANCA检测方法为间接免疫荧光法(IIF),应用酒精固定的中性粒细胞可产生两种荧光形态:一是胞浆型(c?ANCA),其主要靶抗原为PR3,PR3ANCA与韦格纳肉芽肿密切相关;二是环核型(p?ANCA),其主要靶抗原为髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO),MPOANCA与显微镜下微型多血管炎和原发性局灶坏死性肾小球肾炎密切相关[6]。以后又有酶联免疫吸附法(ELISA),根据应用的抗原不同,又分为总抗原ELISA和抗原特异性ELISA,蛋白酶3和髓过氧化物酶是两个最为重要的ANCA特异性抗原。
![脂肪组织 脂肪组织](/image/2012052515111419060.jpg)
现有7种已知的ANCA靶抗原:PR3,MPO,人白细胞弹力蛋白酶(HLE)、乳铁蛋白(LF)、组蛋白酶G(CG)、杀菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青杀素(AZU)。徐旭东等[7]报道对4例患者进行7种抗原的检测,发现患者血清识别多种ANCA靶抗原,多数滴度较高,进一步证实PTU引起的ANCA阳性小血管炎,是药物引起的多克隆自身免疫反应。对于怀疑ANCA相关小血管炎的患者,可首先应用间接免疫荧光法和/或总抗原ELISA法进行筛选,阳性者则应进一步用ELISA法检测抗蛋白酶3和抗髓过氧化物酶等自身抗体,如间接免疫荧光法检测ANCA为阳性,而PR3ELISA和MPOELISA均为阴性,则应用ELISA方法,检测其它已知ANCA的特异性抗原。研究结果显示,单独使用间接免疫荧光法对原发性小血管炎的诊断特异性为76%,如间接免疫荧光法加抗原特异性ELISA,则可使诊断的特异性提高至98%。3PTU所致ANCA相关小血管炎的发生机制:目前认为,PTU所致的ANCA相关小血管炎可能存在遗传易感因素[15](HLA?DR3与其密切相关)。PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合,作为半抗原而诱导抗体产生[16]。在某种外因(如感染)的刺激下激活中性粒细胞,发生脱颗粒反应,释放髓过氧化物酶,将药物转为反应性氧族而直接造成小血管内皮细胞损伤[16]。MPO与PTU发生相互作用,将PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原,当其与中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合时,具有免疫原性,作为抗原被T细胞识别,进一步活化B细胞产生相应的自身抗体,造成肾、肺及其它器官小血管的免疫损伤,引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相关小血管炎多有抗MPO抗体。ChoiHK[1]等认为,PTU诱发的ANCA相关小血管炎是否与甲状腺本身有关,因为甲状腺过氧化物酶与髓过氧化物酶在结构上有一定的同源性。但国内外(包括我们的研究)研究显示未发现两者关联的证据[17]。
![肾上腺 肾上腺](/image/2012052515111419061.jpg)
4PTU所致ANCA相关小血管炎的诊断:服用丙基硫氧嘧啶的患者,本身无肾、肺疾病或其它自身免疫性疾病,在丙基硫氧嘧啶加量期,如出现血尿、蛋白尿、贫血、发热,痰中带血或咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等临床表现,p-ANCA阳性,且具有高滴度的抗髓过氧化物酶抗体,并可识别多种抗原成分,停用丙基硫氧嘧啶后,抗体滴度很快下降,且未服用过肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、青霉胺等易致血管炎的药物,则可诊断为丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相关小血管炎。肾穿活检多表现为局灶节段纤维素样坏死性和/或新月体性肾小球肾炎。其中,诊断的金标准是有关部位活检,血清学抗体检测。