富马酸比索洛尔(征求意见稿)
Fumasuan Bisuoluo’er
Bisoprolol Fumarate
(C18H31NO4)2·C4H4O4 766.96
本品为(±)1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富马酸盐。按干燥品计算,含(C18H31NO4)2·C4H4O4 不得少于99.0%。
【性状】 本品为白色粉末;无臭。
本品在水中极易溶解,在乙醇中易溶,在丙酮中微溶,在乙醚中不溶。
熔点 本品的熔点(附录Ⅵ C)为100℃~104℃。
【鉴别】 (1)取本品约10mg,加水2ml溶解,加高锰酸钾试液1~3滴,紫红色应褪去,并有棕黄色沉淀生成。
(2) 取本品,加水溶解并分别稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液A和每1ml中约含0.01mg的溶液B,照紫外-可见分光光度法(附录Ⅳ A)测定,溶液A在271nm的波长处有最大吸收;溶液B在223nm的波长处有最大吸收。
(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集859图)一致。
【检查】 酸度 取本品0.50g,加水10ml溶解后,依法测定(附录Ⅵ H),pH值应为6.0~7.0。
溶液的澄清度 取本品0.50g,加水10ml溶解后,溶液应澄清(附录Ⅸ B)。
有关物质 取本品适量,用水溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,加水稀释制成每1ml中约含5μg的溶液,作为对照溶液。照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.05mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至4.5)-乙腈(90∶10)为流动相A,以0.05mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至4.5)-乙腈(25∶75)为流动相B;按下表进行梯度洗脱,检测波长为225nm。比索洛尔峰保留时间约为15分钟,理论板数按比索洛尔峰计不低于3000,比索洛尔峰与其相对保留时间1.03处色谱峰之间的分离度应符合要求。量取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主峰峰高约为满量程的25%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如显杂质峰(富马酸峰及溶剂峰除外),单个杂质峰面积不得大于对照溶液比索洛尔主峰面积的1/2(0.5%);各杂质峰面积之和不得大于对照溶液比索洛尔主峰峰面积(1.0%)。
时间(分钟) |
流动相A(%) |
流动相B(%) |
0 |
95 |
5 |
40 |
10 |
90 |
45 |
10 |
90 |
50 |
95 |
5 |
60 |
95 |
5 |
乙醇、异丙胺、醋酸乙酯和环氧氯丙烷 照残留溶剂测定法(附录Ⅷ P)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用100%聚二甲基聚氧硅烷为固定相的毛细管柱或极性相当的毛细管柱,程序升温,35℃保持10min,以5℃/min的升温速率升至80℃,保持2min,再以30℃/min的速率升至200℃,保持10min。氢火焰离子化检测器(FID),检测器温度为250℃;进样口温度为120℃;
测定法 分别精密称取乙醇、异丙胺、醋酸乙酯和环氧氯丙烷各适量,用二甲基亚砜作为溶剂配制成每1ml中含乙醇约500μg、异丙胺约100μg、醋酸乙酯约500μg和环氧氯丙烷约50μg的溶液,作为对照品溶液;另取本品约0.1g,精密称定,加二甲基亚砜1ml使溶解,摇匀,作为供试品溶液;精密量取对照品溶液和供试品溶液各1μl,分别注入气相色谱仪,记录色谱图;按外标法以峰面积计算,含乙醇不得过0.5%,异丙胺不得过0.1%,醋酸乙酯不得过0.5%,环氧氯丙烷不得过0.05%。
干燥失重 取本品,以五氧化二磷为干燥剂,在60℃减压干燥至恒重,减失重量不得过0.3%(附录Ⅷ L)。
炽灼残渣 取本品1.0g,依法检查(附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.1%。
重金属 取本品1.0g,加水23ml溶解后,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml,依法检查(附录Ⅷ H 第一法),含重金属不得过百万分之十。
【含量测定】 取本品约0.3g,精密称定,加冰醋酸20ml溶解后,照电位滴定法(附录Ⅶ A),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于38.35mg的(C18H31NO4)2·C4H4O4。
【类别】 选择性β1肾上腺素受体阻滞剂。
【贮藏】 遮光,密闭保存。
【制剂】 (1)富马酸比索洛尔片 (2)富马酸比索洛尔胶囊