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β-内酰胺酶抑制剂的抑酸作用特点

不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂系指抑制剂和β-内酰胺酶发生不可逆的反应后使酶失活。抑制剂在作用于酶的过程中本身遭到破坏,因此此类酶抑制剂被称为“自杀性酶抑制剂(Sucide Inhibitor)”。竞争性β-内酰胺酶抑制剂与底物竞争酶的催化部位,而通过与酶的某些点结合,使酶失去功能。β-内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制。通过微生物筛选和酶抑制剂的结构改造,现已获得多种β-内酰胺酶抑制剂,目前已用于临床的有克拉维酸(Clavulanic acid)、舒巴坦(Sulbactam)和地唑巴坦(Tazobactam)3种。

克拉维酸是从链霉菌(Streptomyces clavuligerus ATCC27064)的培养液中分离得到,并于1977年完成了全合成。克拉维酸为广谱酶抑制剂,不但能抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶,保护抗生素,而且能作用于细菌细胞膜上的特定部位,与低浓度的抗生素共同影响细菌生长。舒巴坦为半合成β-内酰胺酶抑制剂。对金黄色葡萄球菌和多数G-杆菌产的β-内酰胺酶有较强的不可逆的抑制作用。浓度在2ug/ml时对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶有较强抑制作用。其抑酶谱比克拉维酸广。80年代日本大鹏公司合成了他唑巴坦。它是在舒巴坦的结构上引进了一个三氮唑环而得。对Tem-1、Tem-2、OXA-2、OXA-3有强大的抑制作用,对ESBLs作用很强。它与舒巴坦和克拉维酸一样,均为不可逆性β-内酰胺酶抑制剂。三者的抑酶作用见表1。

表1 克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较

β-内酰胺酶 细菌 IC50 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦
染色体Ⅰ型酶 阴沟肠杆菌 >50 5.0 0.093
染色体Ⅰ型酶 大肠杆菌 >50 7.6 2.9
染色体Ⅰ型酶 铜绿假单胞菌 >50 2.9 0.97
染色体Ⅰ型酶 脆弱拟杆菌 0.006 0.04 0.03
质粒酶TEM-1 大肠杆菌 0.055 1.7 0.028
质粒酶SHV-1 大肠杆菌 0.035 13.0 0.14 Ⅳ类
染色体酶 肺炎克雷白菌 0.011 3.8 0.047 Ⅳ类
染色体酶 产酸克雷白菌 0.047 4.5 0.038 Ⅳ类
染色体酶 金葡球菌 0.063 1.4 0.27

(注:IC50值系抑制50%β-内酰胺酶所需抑制剂浓度)

从表中可看出,他唑巴坦的抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦强。

另外,他唑巴坦和舒巴坦的抑酶谱比克拉维酸广;对酶的作用强度依次为他唑巴坦>舒巴坦>克拉维酸。他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦,诱导细菌产生酶的作用明显低于克拉维酸、舒巴坦,他唑巴坦是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸易诱导细菌产生β-内酰胺酶;舒巴坦诱导产酶作用较小;他唑巴坦更小。见表2。

表2 三种酶抑制剂的比较

诱导酶 抑酶谱 抑酶强度 稳定性 产生作用
他唑巴坦 +++ ++++ ++++ +
克拉维酸 ++ +++ ++ ++++
舒巴坦 +++ ++ +++ ++

(注:高++++较高+++中等++低+)

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