慢性乙型肝炎国际多中心III期临床试验结果

在HBeAg阳性（WV16240）和HBeAg阴性（WV16241）共1351例乙型肝炎患者的两项临床试验显示本品180 ug，每周1次治疗与拉米夫定相比能获得更好和持久的病毒应答率。

所有临床试验中患者的入组标准为 ：经HBV DNA测定有活跃的病毒复制、ALT水平升高和肝脏活检确定有慢性肝炎。WV16240方案入组了814例HBeAg阳性的患者，而WV16241方案入组了537例HBeAg阴性但抗HBe抗体阳性的患者。在两个试验中治疗持续48周，治疗结束后随访24周。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较，这些试验中未包括HBV/HIV混合感染患者。本品对HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝患者均有效，包括3级或者4级肝纤维化患者*（*以Metavir或者Knodell分级）。

两个试验随访期结束时应答率见表1。HBV DNA滴度用COBAS AMPLICOR HBV监测检验系统来测定（检测限 ：200拷贝/mL）。

表1：慢性乙型肝炎患者的血清学、病毒学和生物化学应答率

* HBeAg阳性患者 ：HBV DNA<105 拷贝/mL

HBeAg阴性/HBe抗体阳性患者 ：HBV DNA<2×104 拷贝/mL

1 与拉米夫定相比的可能性比（95%可信区间）=2.00（1.34-2.97），p值<0.001（分层Cochran-Mantel-Haenszel检验）

2 与拉米夫定相比的可能性比（95%可信区间）=1.64（1.12-2.42），p值=0.012（分层Cochran-Mantel-Haenszel检验）

3 与拉米夫定相比的可能性比（95%可信区间）=1.77（1.23-2.54），p值=0.002（分层Cochran-Mantel-Haenszel检验）

4 可能性比未确定，p值=0.002（分层Cochran-Mantel-Haenszel检验）

5 与拉米夫定相比的可能性比（95%可信区间）=1.84（1.17-2.89），p值=0.007（分层Cochran-Mantel-Haenszel检验）

6 与拉米夫定相比的可能性比（95%可信区间）=1.86（1.22-2.85），p值=0.004（分层Cochran-Mantel-Haenszel检验）

国内临床试验 属全球临床试验中的一部分（国内患者占全球近40%），HBeAg阳性（WV16240）和HBeAg阴性（WV16241）共587例乙型肝炎患者参加了临床试验，在两个试验中所有患者治疗持续48周，治疗结束后随访24周。所有临床试验中患者的入组标准、疗效标准和疗程等同全球标准。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较，在优效性检验的前提下，本品治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者（354例）与拉米夫定相比有统计学意义 ；HBeAg阴性的慢性乙肝患者（233例）的治疗与拉米夫定相比无统计学差异。本品治疗后的HBVDNA阴转率、HBeAg血清转换率及ALT复常率不低于拉米夫定 ；与拉米夫定相比，本品治疗的少数患者还出现了HBsAg 消失和HBsAg血清转换。

本品还有待于对HBeAg阳性/HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗程进一步研究和加强对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者的治疗效果的研究。

用于慢性丙型肝炎转氨酶升高患者

两个试验中（NV15801和NV15942）共有2405名患者接受了治疗。

试验NV15801

在试验NV15801中1149名患者进行了随机分组，1121名接受了治疗。未接受治疗的患者数目在两个联合治疗组类似（本品加利巴韦林组为12/465，干扰素α-2b加利巴韦林组为1?57），最终总共1121名患者接受了下列联合方案之一的为期1年的治疗。

本品（180 ug每周1次）+ 安慰剂，n=224 ；

本品（180 ug每周1次）+ 利巴韦林（1000/1200 mg/日），n=453 ；

干扰素α-2b（3 MIU每周3次）+ 利巴韦林（1000/1200 mg/日），n=444。

本试验中本品加利巴韦林组的疗效优于干扰素α-2b加利巴韦林组或本品单药治疗组（见表2 ：试验NV15801中的持续病毒应答）。对基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韦林治疗比干扰素α-2b加利巴韦林治疗的疗效增加。本品加利巴韦林治疗肝硬化患者的持续病毒应答率为43%。持续病毒应答率是在治疗结束后24周时测定的。

通过COBAS AMPLICOR HCV检验系统（第2版，检测限为100 拷贝/mL，相当于50 IU/mL）来检测，HCV RNA低于检测限确定为有病毒应答。

在试验NV15942中总共1284名患者接受了下列联合方案之一的24周或48周治疗。

本品（180 ug每周1次） + 利巴韦林（800 mg/日），治疗24周，n=207 ；

本品（180 ug每周1次） + 利巴韦林（根据体重1000/1200 mg/日），治疗24周，n=280 ；

本品（180 ug每周1次） + 利巴韦林（800 mg/日），治疗48周，n=361 ；

本品（180 ug每周1次） + 利巴韦林（根据体重1000/1200 mg/日），治疗48周，n=436。

试验NV15942

试验NV15942中慢性丙型肝炎患者的持续病毒应答 ：对无肝硬化和肝硬化患者采用派罗欣联合治疗（75%患者无肝硬化，18%表现为边缘肝硬化，7%有肝硬化），给予436名患者本品180 ug + 利巴韦林1000/1200 mg共48周，所有基因型的持续应答率为63%（在治疗结束后12-24周之间不能检测到HCV RNA确定为有病毒应答。HCV RNA的检测采用COBAS AMPLICOR HCV检验系统（第2版，检测限为100 拷贝/mL，相当于50 IU/mL），以及59%（治疗结束后连续2次（间隔21天）不能检出HCV RNA确定为有病毒应答。HCV RNA的检测采用COBAS AMPLICOR HCV实验（第2版，检测限为100 拷贝/mL，相当于50 IU/mL）。

不同基因型和病毒载量时本品加利巴韦林治疗的患者病毒应答率见表3。NV15942的结果为推荐根据基因型确定剂量方案提供了依据。

病毒应答情况不受病毒载量和是否存在肝硬化影响，因此推荐的治疗方案与这些基线因素无关。

* 在治疗结束后12-24周时不能检测到HCV RNA确定为有病毒应答。HCV RNA的检测采用COBAS AMPLICOR HCV检验系统（第2版，检测限为100拷贝/mL，相当于50 IU/mL）。

所有临床试验中（包括本品单药治疗，详见下述），本品治疗的大多数患者在治疗中血清ALT恢复正常或下降。然而在本品治疗结束后有些即使HCV RNA已经检测不到的患者ALT尚未恢复至正常。不论ALT正常与否，病毒学测定结果是确定本品疗效的更可靠方法。

本品联合治疗用于转氨酶水平正常的患者 ALT水平正常的HCV感染患者的结果见表4。

在研究NR16071中，ALT水平正常的HCV感染患者被随机分配至本品（180 ug/周）和利巴韦林（800 mg/日）联合治疗24周或者48周治疗组，其后进入直至72周的无治疗随访期。本研究治疗组中报道的持续病毒应答数值与研究NV15942中治疗组中相应数值类似。

在研究NR16071中，治疗48周患者持续病毒应答率（52%）显著高于治疗24周的患者（30%，p<0.001）。两个阳性治疗组中持续病毒应答率均显著高于对照组（p<0.001）。对照组中没有患者获得持续病毒应答。

感染HCV病毒基因1型的患者经48周治疗后的持续病毒应答率（40%）显著高于24周治疗患者（13%，可能性比4.47，95%可信区间为2.47-8.08，p<0.001）。感染基因2/3型病毒的患者持续病毒应答率在24周治疗组（72%）和48周治疗组（78%）之间没有显著差异（可能性比1.40，95%可信区间0.59-3.30，p=0.452）。

*研究NR16071中，推荐用于基因1型患者的利巴韦林剂量在1000-1200 mg/日之间（见"用法用量"）。

早期病毒应答的预测 治疗12周时出现早期病毒应答的患者在整个治疗期内获得持续病毒应答的可能性更大。早期病毒应答定义为治疗12周时HCV RNA低于检测限或至少病毒滴度较基线值下降99%。

对试验NV15801和NV15942中共性部分的汇总数据分析显示本品联合治疗12周时未出现早期病毒应答对持续病毒应答的阴性预测值是95%，12周时出现早期病毒应答的阳性预测值是66%。治疗12周时有776例出现早期病毒应答的患者中，最终有514例获得持续的病毒应答。

本品单药治疗 本品的疗效通过3个随机双盲临床试验验证。总共1130名未接受过治疗的慢性丙型肝炎患者接受了48周治疗。治疗结束24周后检测病毒滴度并进行肝脏活检。本品180 ug治疗的患者34%（28-39%）出现病毒复制的持续抑制，而用普通干扰素α-2a（罗荛愫）3 MIU/6 MIU治疗仅有15%（11-19%）。对晚期肝纤维化或肝硬化的患者本品治疗后29%出现持续的病毒抑制，而普通干扰素α-2a治疗仅为6%。

比较无肝硬化患者的肝组织学改变，本品治疗的患者58-63%有改善（取决于试验），表现为Knodell组织学活动指数下降2分以上。而普通干扰素α-2a治疗的患者仅为45%。肝硬化患者本品治疗后54%肝组织学有改善，而普通干扰素α-2a治疗后仅31%有改善。

在组织学反应方面，本品的疗效优于普通干扰素α-2a，包括无持续病毒应答患者和肝硬化患者。

无肝硬化患者中本品的不良反应和安全性方面与罗荛愫（普通干扰素α-2a）类似。肝硬化患者中本品治疗组出现血小板减少、减量和停止治疗的发生率高，慢性丙型肝炎试验中4名肝硬化患者在治疗中或治疗后死亡（4/183）：1例在90 ug组（1/96），在第456天死于肝功能衰竭，3例在180微克组（3/87=3.4%） ；后3名患者中，1例出现了呕血、黑便和肝功能衰竭于第397天死亡，1例出现转移性腺癌于第549天死亡，1例于第81天因脑出血死亡，可能与血小板减少有关。认为与本品有关的只有脑出血，另2例患者中本品与肝功能衰竭的相关性不能排除。