1、β受体阻滞药可以减少肝血流量，故合用时可能减低肝脏对本品的清除，不良反应增多加剧。
复方利多卡因软膏
2、神经肌肉阻滞药合用较大剂量利多卡因（按体重 5mg/kg以上），可使这类药的阻滞作用增强。
3、与抗惊厥药合用，可增加心肌抑制作用，产生心脏停搏。此外二者合用，中枢神经系统不良反应也增加。苯妥英钠及苯巴比妥也可以增快本品的肝脏代谢，从而降低静注后的血药浓度。曾有报道用本品静注再加以戊巴比妥静注时，可产生窒息致死。
4、与其他抗心律失常药如奎尼丁、普鲁卡因胺及心得安并用时，疗效及毒性均增加。与心得安合用可引起窦房停顿。与普鲁卡因胺合用，可产生一过性谵妄及幻觉，但不影响本品的血药浓度。
5、异丙肾上腺素，试验证明因增加肝血流量，故本品的总清除率随之增高。
6、去甲肾上腺素，试验证明因减低肝血流量，故本品的总清除率下降。
7、与西咪替丁及与β受体阻滞剂合用可减少本品的清除，增加不良反应。
有报告普萘洛尔使利多卡因清除减少，而增大不良反应的发生率。利多卡因与β受体拮抗剂合用有良好的相互作用。
8、与氯化琥珀胆碱及其他神经肌肉阻滞剂同用，加强并延长肌松作用。
