原发性免疫缺陷病的病因主要与遗传因素相关。在胚胎发育过程中，某些基因的突变或缺失会影响免疫系统的正常发育。例如，T 细胞和 B 细胞发育相关基因的缺陷，可导致淋巴细胞数量减少或功能异常。像 X - 连锁无丙种球蛋白血症，是由于 B 细胞酪氨酸激酶基因缺陷，使得 B 细胞发育受阻，患者体内缺乏各类免疫球蛋白，容易反复发生细菌感染。另外，先天性补体系统缺陷，如 C1、C2、C3 等补体成分的基因缺陷，会影响补体的激活和功能，导致机体对病原体的杀伤和清除能力下降，也容易引发感染性疾病。
继发性免疫缺陷病的病因较为复杂。感染是常见原因之一，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，HIV 主要攻击 CD4 T 淋巴细胞，导致 T 细胞数量减少和功能严重受损，使机体免疫功能全面下降，引发获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。此外，风疹病毒、巨细胞病毒等感染也可能影响免疫系统功能。恶性肿瘤也是重要病因，白血病、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤会破坏骨髓的正常造血功能，影响免疫细胞的生成和发育。同时，放疗和化疗在治疗肿瘤的过程中，会对免疫系统造成损害，导致免疫细胞数量减少和功能抑制。营养不良同样会影响免疫系统，蛋白质、维生素和微量元素的缺乏会影响免疫细胞的生成、分化和功能。长期使用免疫抑制剂，如器官移植后为防止排斥反应使用的药物，也会抑制免疫系统，增加感染的风险。
