☆ ☆☆☆考点1：概述

　　1.药物配伍使用的目的

　　（1）期望所配伍的药物产生协同作用，达到更好的治疗效果，如复方乙酰水杨酸片、复方降压片等在临床上已达到了增强疗效的目的。

　　（2）减少或延缓耐药性的发生，如磺胺药与甲氧苄氨嘧啶（TMP）配伍联用、阿莫西林与克拉维酸配伍联用。

　　（3）利用药物间的拮抗作用以克服某些药物的毒副作用，如用吗啡镇痛时常配伍阿托品，以消除吗啡对呼吸中枢的抑制作用及对胆道、输尿管及支气管平滑肌的兴奋作用。

　　（4）为了预防或治疗合并症而配伍其他药物。

　　2.药物配伍变化的目的

　　根据药物和制剂成分的药理作用和理化性质，合理设计处方，预先了解可能发生的配伍变化并探讨其产生的原因和正确的处理方法，以保证用药的安全性和有效性，防止医疗及生产质量事故的发生。

　　☆☆☆考点2：配伍变化的类型

　　1.物理的配伍变化

　　几种药物相互配合时，常常可能发生分散状态或其他物理性质的改变，造成药物制剂不符合质量标准或医疗的要求，常见的配伍变化有：［医学 教育网 搜集整理］

　　（1）析出沉淀或分层。某些溶剂性质不同的制剂相互配合使用时，常因药物在混合后的溶液体系中的溶解度较小而析出沉淀。例如，酊剂、醑剂等是以乙醇为溶剂的，若与某些药物的水溶液配合使用，其中的有效成分可能析出沉淀。

　　（2）潮解、液化和结块。与吸湿性很强的药物或制剂如干浸膏、冲剂、乳酶生、干酵母、胃蛋白酶、无机溴化物等配伍时，在制备、应用或贮存中可发生 潮解与液化，其原因有：①混合物的临界相对湿度下降而吸湿；②形成低共熔混合物，如牙科常用的消毒剂、止痛剂系利用苯酚与樟脑或苯酚、麝香草酚与薄荷脑的 共熔作用而制成液体滴牙剂。

　　散剂、颗粒剂由于药物吸湿后又逐渐干燥而结块。结块表明制剂变质，可能导致药物分解失效。

　　（3）分散状态或粒径变化。乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其他药物配伍，也可因久贮而粒径变粗，或分散相聚结或凝聚而分层或析出，导致使用不便或分剂量不均匀，甚至使药物的生物利用度下降。

　　某些胶体溶液可因加入电解质或其他脱水剂使胶体分散状态破坏而产生沉淀。某些保护胶体，当加入浓度较高的亲水性物质如糖浆、乙醇或强电解质可使保护胶失去作用。

　　2.化学的配伍变化

　　（1）变色。药物制剂配伍引起氧化、还原、聚合、分解等反应时，可产生有色化合物或发生颜色变化。例如维生素C与烟酰胺即使干燥粉末混合也会产生橙红色。

　　（2）混浊和沉淀。液体剂型配伍应用时若配伍不当，可能发生混浊或沉淀。①pH改变产生沉淀。由难溶性碱或难溶性酸制成的可溶性盐，水溶液常因 pH值的改变而析出沉淀，如水杨酸钠或苯巴比妥钠的水溶液遇酸或酸性药物后，会析出水杨酸或巴比妥酸。②水解产生沉淀。如苯巴比妥钠溶液因水解反应能产生 无效的苯乙基乙酰脲沉淀。硫酸锌在中性或弱碱性溶液中，易水解生成氢氧化锌沉淀。③生物碱盐溶液的沉淀。大多数生物碱盐的溶液，当与鞣酸、碘、碘化钾、溴 化钾或乌洛托品等相遇时，能产生沉淀。黄连素和黄芩苷在溶液中能产生难溶性沉淀。④复分解产生沉淀。无机药物之间可由复分解而产生沉淀。如硝酸银遇含氯化 物的水溶液时即产生沉淀。

　　（3）产气。药物配伍时，偶尔会遇到产气的现象。如溴化铵、氯化铵或乌洛托品与强碱性药物配伍，溴化铵和利尿药配伍时，可分解产生氨气。乌洛托品与酸类或酸性药物配伍能分解产生甲醛。

　　有些药物配伍后产生气体属于正常现象。如含漱用的复方硼酸钠溶液、碱性芳香溶液，在配制时产生二氧化碳是正常的。又如泡腾散剂、泡腾片在服用时，却是利用其所产生的二氧化碳。

　　（4）分解破坏、疗效下降。许多药物在固体状态或溶液中加入一定的稳定剂时，处于较无毒的状态，当与一些药物制剂配伍后，pH、离子强度、溶剂等 发生变化而变得不稳定。如维生素B12与维生素C混合制成溶液时，维生素B12的效价显著降低。乳酸环丙沙星与甲硝唑混合不久，甲硝唑浓度降为90%.

　　（5）发生爆炸。大多数由强氧化剂与强还原剂配伍时引起。如碘与白降汞混合研磨能产生碘化氮，如有乙醇存在可引起爆炸。

　　3.药理的配伍变化

　　药理的配伍变化也称为疗效的配伍变化，是指药物配伍使用后，它们在体内过程相互影响，造成药理作用的性质、强度、副作用、毒性等的变化。

　　☆ 考点3：注射液的配伍变化

　　1.注射液配伍变化

　　输液是特殊的注射剂，其特点是使用量大且直接滴注进入血管，所以对浓度、澄明度、pH等质量要求均很严格。一般单糖、盐、高分子化合物溶液输液都比较稳定，常与其他注射液配伍。但有些输液不适于与其他注射液配伍，如：

　　（1）血液。血液成分复杂，与药物的注射液混合后可能引起溶血、血细胞凝聚等现象。血液不透明，产生沉淀混浊时也不易观察。

　　（2）甘露醇。20%甘露醇注射液为一过饱和溶液，如加入某些药物如氯化钾、氯化钠溶液，能引起甘露醇结晶析出。

　　（3）静脉注射用脂肪乳剂。这种制剂要求油的分散程度很细，油相粒子直径在1μm以下。这类制剂与其他注射液配伍应十分慎重，以防加入的药物破坏乳剂的稳定性，发生乳剂的破裂等现象。

　　2.注射液配伍变化的主要原因

　　（1）溶剂组成改变。如安定注射液含40%丙二醇、10%乙醇，当与5%葡萄糖或0.9%氯化钠或1/6mol/L乳酸钠注射液配伍时容易析出沉淀。

　　（2）pH值改变。pH对药物稳定性影响极大，pH值改变会使药物加速分解或产生沉淀。

　　（3）缓冲剂。某些药物会在含有缓冲剂的注射液中或具有缓冲能力的弱酸溶液中析出沉淀，如5%硫喷妥钠10ml加入生理盐水中不发生变化，但加入到含乳酸盐的葡萄糖注射液中则会析出沉淀。

　　（4）离子作用。有些离子能加速药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氨苄青霉素和青霉素G的水解，在含乳酸钠的复方氯化钠输液中氨苄青霉素4小时后损失20%.

　　（5）直接反应。某些药物可直接与输液中的一种成分反应。如在中性或碱性下，四环素会与含钙盐的输液形成螯合物而产生沉淀。

　　（6）盐析作用。两性霉素B注射液为胶体分散系统，只能加到5%葡萄糖注射液中静滴，若加入到含大量电解质的输液中，会使胶体粒子凝聚而产生沉淀。

　　（7）配合量。配合量的多少影响到浓度，药物在一定浓度下才出现沉淀。如氨苄青霉素钠1g、2g与5g，在室温时5%葡萄糖注射液中的降解速度为5g＞2g＞1g.

　　（8）混合的顺序。药物制剂配伍时的混合次序极为重要，可用改变混合顺序的方法来克服某些药物配伍时产生沉淀的现象。如1g氨茶碱与300mg烟酸配合，先将氨茶碱用输液稀释至1000ml，再慢慢加入烟酸可得澄明溶液，若两种药物先混合再稀释则会析出沉淀。

　　（9）反应时间。许多药物在溶液中的反应很慢，个别注射液混合几小时才出现沉淀，所以在短时间内使用是完全可以的。如磺胺嘧啶钠注射液与葡萄糖输液混合后，约在2小时左右出现沉淀。

　　（10）氧与二氧化碳的影响。有些药物制备注射液时需在安瓿内填充惰性气体，以排除氧气、防止药物被氧化。有些药物如苯妥英钠、硫喷妥钠注射液会因吸收空气中的二氧化碳而使溶液的pH下降，析出沉淀。

　　（11）光敏感性。有些药物对光敏感，如两性霉素B、磺胺嘧啶钠、维生素B2、四环素类、雌性激素等药物。

　　（12）成分的纯度。有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于成分本身而是由于成分的纯度不够而引起的。例如氯化钠原料中若含有微量的钙盐， 当与2.5%枸橼酸钠注射液配合时往往产生枸橼酸钙的悬浮微粒而沉淀。中药注射液中未除尽的高分子杂质与输液配伍时可能出现混浊或沉淀。

　　☆☆☆考点4：药物相互作用

　　药物相互作用是指药物的药效受到配伍应用的药物（或事先事后应用的其他药物）、内源性物质、附加剂、食物等影响而发生变化的现象。这里的变化不仅 包括疗效的性质、强度、持续时间、副作用、毒性的改变，而且包括对临床和检验、体液药物浓度测定等的干扰；不仅仅限于用药过程中，也包括发生于用药后某一 时间内所发生的相互影响。

　　1.吸收过程中的药物相互作用

　　（1）吸收部位药物之间的物理化学反应。联合应用的药物口服进入胃肠道后，药物相互间或与机体内源性物质、食物的相互作用可能形成配合物、螯合物或复合物而影响吸收。

　　（2）胃肠道pH变化。某些药物口服后能够改变胃肠道的pH，能够影响合用药物在胃肠道的溶解性、离子化程度等，进而影响药物吸收。如麦角胺生物碱口服无效，但若与咖啡因同时服用可形成溶解性的、可吸收的复合物。

　　（3）胃排空速率与肠蠕动。胃排空速率会影响药物吸收速度和程度，因此能促进或抑制胃排空速率的药物能影响另一药物的吸收。

　　2.分布过程中的药物相互作用

　　药物吸收进入机体后，可与血浆和组织中的蛋白质结合而暂时失去生物活性，体内结合型与游离型之间处于动态平衡。对于血浆蛋白结合率很高的药物，药 物与蛋白结合常可因发生竞争性作用而导致分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合率等一系列变化，以致发生药效与毒副作用的改变。

　　3.代谢过程的药物相互作用

　　药物体内代谢主要在肝脏被肝微粒体中的药物代谢酶族（药酶）所代谢。血液、肾脏部位也存在某些药酶。药酶的作用多具有一定的专属性。代谢过程的药物相互作用分为酶促作用和酶抑作用。

　　（1）酶促作用。某一药物可使另一种药物的代谢酶活性增强，致使后者消除加快、药效降低。

　　（2）酶抑作用。有些药物能抑制某些药物的代谢酶活性，使代谢作用减慢，因而使这些药物的药理作用增强或毒性增加。

　　4.排泄过程中的药物相互作用

　　肾小管主动分泌的药物之间可相互竞争，即一种药物可抑制另一种药物自肾小管的分泌，使后者的消除减慢，血药浓度相应增高、作用增强。如青霉素与丙 磺舒都通过肾小管分泌机制排泄，丙磺舒能与青霉素在肾小管近端竞争分泌进入尿中，结果通过肾小管近端分泌进入尿中的青霉素的量大大减少，使血中青霉素浓度 增高而维持较长作用时间。

　　许多药物服用后会改变尿液的pH，有的能加快另一种药物的排泄，有的则会降低另一种药物的排泄，或使另一种药物从尿中析出而形成蛋白尿、血尿。另外有些药物配伍时会相互反应而影响排泄。

　　5.药效学的相互作用

　　（1）增强对受体的作用。乙醇、酚噻嗪、麻醉性镇痛药与巴比妥类配伍，由于它们作用于相同的受体而加强了镇痛作用。［医学教 育网 搜 集整理］

　　（2）减弱对受体的作用。利血平与左旋多巴合用，前者具有使脑内多巴胺减少的作用，故发生拮抗作用减弱了后者的药理作用。

　　☆ 考点5：配伍变化的研究与处理方法

　　判断是否发生药物配伍变化应从两方面进行：

　　（1）应根据配伍变化有关的知识，如药物的理化性质、药理性质；药物制剂的配方、工艺、附加剂等；临床用药的对象、剂量、浓度、医师用药的意图等；以及产生配伍变化的因素、规律等方面的知识作为判断的基础。

　　（2）通过实验研究解决下列几方面的问题：①有无外观上的变化及其变化产物；②有无观察不到的变化，稳定性如何，有无新物质生成；③对于药物的效 价、毒性、药理学作用和动力学参数的变化，需要通过微生物学、药理学和药物动力学实验才能解决；④产生变化的原因及影响变化的因素。

　　1.配伍变化的实验方法

　　（1）物理化学实验法。①直接试验法。将临床应用的药物按临床要求配伍后观察研究其配伍变化情况，并可进一步通过紫外分光光度扫描、GC、 HPLC等方法观察有无新物质产生。②间接试验法。可选择0.1mol/L盐酸、1mol/L溴化钠、饱和磷酸二钠、1mol/L氯化钙等9种无机盐溶液 为代表与常用注射液混合，以研究其配伍变化。

　　（2）药理学、药物动力学实验方法。测定药物配伍应用后的药理作用或药物动力学参数是否变化。

　　2.常用的具体方法

　　（1）可见的配伍变化的实验方法。用肉眼观察有无混浊、沉淀、结晶、变色、产气等现象。

　　（2）测定变化点的pH值。用注射液变化点pH值作为预测配伍变化的参考。

　　（3）稳定性实验。若在规定的时间内（如6h或24h）药物效价和含量降低不超过10%，一般认为是可允许的。进行稳定性实验所用方法应不受混合液中其他成分的干扰，并具有较高的灵敏度。

　　（4）紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC等方法的应用。分析是否产生物理化学变化，如可以鉴定产生的沉淀是哪种成分。

　　（5）药理学和药效学实验及药物动力学参数的测定。分析是否产生药理学和疗效上的变化。如果药物配伍应用后药物动力学参数发生变化，则说明存在着药理学或药效学上的相互作用或配伍变化。

　　3.配伍变化的处理原则

　　了解医师的用药意图，发挥制剂应有的疗效，保证用药安全。在审查处方时，首先应该了解病人的年龄、性别及病情，并与医师联系，明确用药意图、对象 及给药途径等，再结合药物的物理、化学和药理等性质来分析可能产生的不利因素和作用，对处方成分、剂量、发出量、服用方法等各方面要加以全面的审查，确定 克服毒副作用的方法，必要时还须与医师联系，共同确定解决的方法。

　　4.配伍变化的处理方法

　　疗效的配伍禁忌，必须在了解医师用药意图后共同加以处理和解决。但物理的或化学的配伍禁忌的处理，一般可在上述的原则下按下法进行：

　　（1）改变贮存条件。如温度、空气、水、二氧化碳、光线等影响会加速沉淀、变色或降解，故应在密闭及避光条件下，贮存于棕色瓶中，每次发出的剂量亦不宜多。

　　（2）改变调配次序。可克服一些不应产生的配伍禁忌。在很多溶液中，混合次序能影响成品的质量。

　　（3）改变溶剂或添加助溶剂。改变溶剂是指改变溶剂容量或改变成混合溶剂。此法常用于防止或延缓溶液剂析出沉淀或分层。

　　（4）调整溶液的pH值。氢离子浓度的改变能影响很多微溶性药物溶液的稳定性。

　　（5）改变有效成分或改变剂型。在征得医师同意的条件下，可改变有效成分，但改换的药物应力求与原成分相类似，用法也尽量与原方一致。