可能与骨骼过度生长、慢性炎症刺激、遗传因素、特殊病毒的感染，骨内血液回流不顺畅及放射线照射等因素有关。
病人之年龄、性别与发生部位，对骨瘤之良性与恶性之鉴别诊断很有帮忙。骨癌易发生在12～20岁左右的年轻人，以原发性骨瘤为常见，次为50～60岁者，则以转移性骨癌及多发性骨髓瘤转移较多。
在大多数原发性骨癌的病例中，不能明确病因，但有些病例可能有遗传性。某些染色体异常和少数少见的与遗传相关的疾病与骨癌有关。过去癌多可能发生在骨折或感染的部位。暴露于特殊的致癌物下，如某种染料或涂料等化学物质，可能会增加患骨癌的危险性。高剂量的放射线和某些化学治疗药物，尤其是称做烷基化物的制剂，可能与某些种类的骨癌发生有关。
