消化性溃疡病因尚未完全阐明，比较明确的病因有胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染、服用非甾体消炎药等。发病机制十分复杂，但可概括为损伤粘膜的侵袭力和粘膜自身的防御力抗衡，正常时二者处于动态平衡，如平衡失调，引起粘膜自身消化则形成溃疡。
胃酸与胃蛋白酶的分泌增加
胃酸和胃蛋白酶分泌增加是十二指肠溃疡形成的重要因素。但十二指肠溃疡高胃酸者仅有40％左右，故其他因素也参与作用。胃溃疡患者虽高酸者只占10％，但溃疡多发生在接触胃酸的部位，说明仍和高胃酸有关。
粘膜防御力量削弱
胃十二指肠粘膜的保护机制是一个很复杂的过程。目前认为是多种保护性因素综合作用的结果。一系列的防御因素在神经体液的调节下，保护胃粘膜不受胃酸的损害，一旦这些防御因素被削弱，胃、肠十二指肠溃疡就可能发生，而且是胃溃疡发生的主要因素。而刺激性食物、阿司匹林等非甾体消炎药物、胆汁返流、嗜好烟酒等有害因素均是导致粘膜防御力量削弱的原因。
幽门螺杆菌感染
Hp感染是慢性胃窦炎的主要病因，而慢性胃窦炎和消化性溃疡密切有关。Hp仅感染胃上皮细胞。［机理］1990年在悉尼召开的第九届世界胃肠学大会综合报道认为，胃酸增多不是十二指肠溃疡的原因，而是Hp感染的后果，并认为清除Hp可防止溃疡复发。我国过去单用呋喃唑酮能治愈DU亦支持这种看法。
精神神经及内分泌因素
① 大脑皮质和下丘脑可调节胃肠道的功能，精神刺激可使大脑皮层功能失调并影响到下丘脑，引起迷走神经兴奋，胃酸大量分泌；
② 应激状态会导致肾上腺皮质激素分泌增加，促使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，粘液分泌减少；
③ 交感神经兴奋，粘膜血管痉挛缺血、粘膜防御能力减弱，同时胃蠕动缓慢，胃窦部潴留刺激G细胞分泌胃泌素，也使胃酸分泌增多，高胃酸导致粘膜损伤，形成溃疡。
其他因素
遗传与免疫因素可能与溃疡病发病有关。如消化性溃疡有家族史者比正常人高。“O”型血者发病率高。部分消化性溃疡患者可查出抗分泌型IgA抗体等。长期吸烟者溃病发病率高。总之，胃粘膜防御力量削弱易导致胃溃疡而胃酸分泌增高易发生十二指肠溃疡。而Hp是导致消化性溃疡的重要因素。
