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1、胃酸和胃蛋白酶。十二指肠溃疡的最终形成是由于胃酸/胃蛋白酶对黏膜自身消化所致。胃酸在十二指肠溃疡形成过程中的决定性作用，是溃疡形成的直接原因。十二指肠溃疡患者中约有1/3存在五肽胃泌素刺激的最大酸排量（（MAO）增高，其余患者MAO多在正常高值。
2、精神紧张、生活起居、饮食不规律、食物不洁以及神经功能失调等原因可导致胃、十二指肠抵抗力降低，加之胃所分泌的胃酸及消化酶过多，侵蚀了胃、十二指肠的表面，造成溃疡。
3、幽门螺杆菌为消化性溃疡的重要病因。在十二指肠溃疡患者的检出率约为90%，成功根除幽门螺杆菌后溃疡复发率明显下降。
4、遗传基因遗传因素对本病的易感性起到较重要的作用。其主要依据是：①病人家族的高发病率；②遗传基因标志（血型及血型分泌物质、HLA 抗原、高胃蛋白酶原）的相关性。
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