口腔黏膜下纤维化的主要病因目前尚不完全清楚，但通常认为与多种因素有关。主要致病因素包括：
1. 嚼食槟榔：嚼食槟榔是导致口腔黏膜下纤维化的最主要因素之一。槟榔中的化学成分可以引起口腔黏膜的慢性炎症反应和纤维组织增生。
2. 吸烟：吸烟也是重要的危险因素，烟草中的有害物质可促进胶原蛋白的异常沉积及细胞外基质代谢失衡，从而导致纤维化过程。
3. 营养不良：缺乏维生素A、B族维生素等营养素可能与疾病的发生发展有关联。
4. 遗传易感性：家族遗传背景在该病的发展中也起到一定作用，部分患者可能存在特定基因变异或遗传倾向。
5. 其他因素：如长期接触某些化学物质（例如重金属）、慢性感染、免疫功能障碍等也可能与口腔黏膜下纤维化的发生有一定关系。
