人体与外界环境接触的表面，覆盖着一层完整的皮肤和粘膜。皮肤由多层扁平细胞组成，能阻挡病原体的穿越，只有当皮肤损伤时，病原体才能侵入。粘膜仅有单层柱状细胞，机械性阻挡作用不如皮肤，但粘膜有多种附件和分泌液。例如呼吸道粘膜上皮细胞的纤毛运动、口腔唾液的吞咽和肠蠕动等，可将停留在粘膜表面的病原体驱赶出体外。当宿主受寒冷空气或有害气体等刺激，上呼吸道粘膜屏障受损伤时，就易患气管炎、支气管炎和肺炎等。
皮肤和粘膜能分泌多种杀菌灭毒物质。例如皮肤的汗腺能分泌乳酸使汗液呈酸性（pH5.2-5.8），不利于细菌生长。皮脂腺分泌的脂肪酸，有杀细菌和真菌作用。不同部位的粘膜腺体能分泌溶菌酶、胃酸、蛋白酶等各种杀菌物质。
人体的正常菌群也有拮抗病原体的作用。例如口腔中的唾液链球菌产生的过氧化氢能杀死脑膜炎奈瑟氏菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌等；咽喉部的甲型链球菌能抑制肺炎链球菌生长等。
