防治指南

《慢性乙型肝炎防治指南》全文由慢性乙型肝炎防治指南中华医学会肝病学分会中华医学会感染 病学分会联合制订，2005 年12 月2 日。慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》.

目前国内外公认有效的抗HBV 药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，并各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg 血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg 血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案 .

治疗原则

慢性乙肝的治疗强调：三分药治，七分调理。要做到有战胜病魔的信心及意志，精神要愉快，生活要有规律，注意合理安排饮食，不宜过度营养引起肥胖。除出黄疸或转氨酶显著升高时要卧床休息外，一般症状不多，转氨酶轻度升高时应适量活动，注意动静结合。

用药原则

(1)用药不要过多过杂：很多药物都要经过肝脏解毒，用药过多过杂能增加肝脏负担，反而对肝病不利。

(2)需要根据慢性乙肝病人的具体情况，有针对性地用药：例如乙型肝炎病毒复制明显的病人应用抗病毒药物;有免疫功能紊乱的应用调整免疫功能的药物;有肝细胞损伤的应用保护肝细胞的药物;有肝脏微循环障碍的应用活跃微循环的药物。也可以根据辨证施治服用中药方剂，或辨证选用1～2种中成药长期服用。

(3)用药过程中不应忽视休息、营养和饮食：休息和营养是肝病患者的主要治疗手段。俗语说“三分治七分养”，因为药物所起的作用是有限的，只有在保证休息、营养的基础上才可能发挥作用，忽视休息、营养，而单纯一味地进行药物治疗，就本末倒置了。例如有30%左右的慢性乙肝患者有肝昏迷倾向，这类患者不宜喝牛奶，否则会诱发肝昏迷。

应强调的是在慢性乙肝较长的治疗过程中，切忌滥用过多药物及应用伤肝药物，切勿乱投医或换药太勤。

治疗新观念

第一个新的观念：是首次明确了抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。根据乙肝的进展途径，我国2005年制订的《慢性乙型肝炎防治指南》提出慢性乙肝治疗原则主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。改变了抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗四大治疗原则并重的观念。几年来的大量的临床事实证明：把抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键以后，经过系统正规的抗病毒治疗，乙肝病毒复制停止后，肝功能迅速恢复正常，可以成功的阻止慢性乙肝进展到肝硬化，可以使出现腹水和消化道出血等严重的合并症的晚期肝硬化，因肝功能好转和肝纤维化减轻而摆脱严重合并症，脱离死亡威胁，可以极大地降低乙肝病人恶变成原发性肝癌的风险，极大限度的改善了慢性乙肝的预后。来自覆盖台湾, 香港, 中国大陆, 新加坡, 泰国, 马来西亚, 澳大利亚, 新西兰菲律宾等国家和地区的41所医院实验结果已经证实：应用拉米夫定进行规范的抗病毒治疗，使病人HBV-DNA载量降至阴性后，可以延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展及降低肝癌发生率。

第二个新的观念：是慢性乙肝抗病毒治疗目标的提高。在九十年代最初研究慢性乙肝抗病毒治疗时的目标仅仅是乙肝病毒复制停止和肝功能恢复正常，但这种结果经常出现停药后又回复到原来状态；2009年的美国肝病年会提出慢性乙肝抗病毒治疗停药标准除了乙肝病毒复制停止和肝功能恢复正常外，还要出现e系统的转换，这种结果停药后疗效一般不反弹；2009年的欧洲肝病年会明确提出慢性乙肝抗病毒治疗要追求HBsAg的阴转，HBsAg的阴转虽然不完全意味着乙肝病毒从体内清除，但HBsAg的阴转一定会带来慢性乙肝的更长期稳定。

第三个新的观念：是慢性乙肝抗病毒治疗方案的个体化。在九十年代最初研究慢性乙肝抗病毒治疗时只有普通干扰素一种药物可用；99年第一个核苷类药物-拉米夫定上市，使慢性乙肝抗病毒治疗多了一种选择；到现在我国批准用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物共有干扰素（普通干扰素和长效干扰素）、核苷类（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定），6种药物。越来越多的药物使得我们可以根据病人的病情和经济状况制订更加适合于病人的个体化治疗方案。

治疗四大须知

勿忘治疗前全面评估

慢性乙肝病毒感染者情况很复杂，从不同的携带者到轻重不等的慢性肝炎，到代偿期或失代偿肝硬化乃至HCC(肝癌)，治疗方案不同，都需要首诊医生认真思考，并与患者充分沟通。但在临床实践中，很多医生往往忽视治疗前评估的重要性，没有用充分的时间和精力去重视和了解就诊者的感染史、病情以及患者的种种实际情况，而是光凭适应证或个人看法，轻易开始抗病毒治疗，以致结果难以达到满意疗效，甚至造成治疗失败。

仍需坚持个体化治疗

目前全球公认并写入指南推荐用于规范治疗的抗HBV药物有两类7种。按照2008新版亚太指南，干扰素和核苷(酸)类似物中的任何一种药物均为一线治疗药物。我们要根据不同药品的特点和不同病人的实际情况，选择最为适合的药物治疗方案。

例如孕龄期非妊娠期妇女可优先选用干扰素(其中有条件的推荐用聚乙二醇干扰素)，因其疗程较短(1年内)。HBeAg阳性的慢性乙肝，如优先选择替比夫定，有可能较快实现双达标(HBVDNA抑制，HBe血清学转换);HBeAg阴性慢性乙肝，如优先选择恩替卡韦，因具有双重保障(强效抑制病毒和最低耐药)，有利于更长期的安全治疗;低载量HBV患者，也可选用阿德福韦，比较适合长期治疗。享受医保的患者，仍可放心应用拉米夫定治疗，一是它的有效性经过了长达10年的检验，已改变了一代病人的命运。二是耐药可提前预测，并可早期发现，及时采取救援治疗。

治疗路线图牢记在心

在应用中，把握治疗路线图的三个时间点： 3个月——初步判断疗效，排除原发治疗失败患者，减少药物不必要浪费。6个月——评估低基因耐药屏障药物(LAM,Ldt)疗效，筛选出部分病毒应答病例，及时调整治疗方案(加药或换药)。12个月——评估高基因耐药屏障药物和耐药较晚药物(ETV ADV，TNV)疗效，筛选出部分病毒应答病例，及时调整治疗方案(加药或换药)。

学会应用“4P”模式

医患双方要共同建立起一个“全病程管理”的意识，积极倡导和推荐“4P”模式。4P指的是preventive(预防性)、predictive(预测性)、presonalized(个体化)和participatory(参与性)。这是现代医学管理的新模式，体现了从技术至上走向人文关怀。

近来“4P”已被具体应用到抗HBV治疗中，如对有抗HBV治疗适应证病例越早治越好，并争取早期有效的病毒抑制及实现HBeAg血清转换，能预防肝硬化及肝癌发生(预防性)。对初治对象，以路线图提示，及时排除选药不适合病例(原发治疗失败)，24周HBV DNA 检测不到者，会有更多机会实现DNA检测不到与HBeAg血清学转换(预测性)。尽可能为不同对象选择最适合其需求和最可能达到治疗目标的治疗方案(个体化治疗)。医生与患者需要进行充分有效的沟通，以保障良好依从性, 取得抗病毒治疗的成功(参与性)。其中参与性在当前的医疗环境下更显重要和迫切。

需注意的问题

第一，哪些慢性乙肝应该进行抗病毒治疗？我们一般要把握两个标准：一是 HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；二是 ALT ≥2倍正常值上限。

第二，如何选择慢性乙肝抗病毒治疗药物?首先，我应该提醒朋友们，虽然很多广告和医疗机构宣称其药物或疗法对乙肝有很好的抗病毒治疗作用，但到目前为止，我国批准用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物只有我前面说过的两大类，6种药物。至于这两大类，6种药物如何选择，应该根据病人的病情和经济状况决定，比如没有进展到肝硬化的病人可以选择干扰素类，经济条件不佳的病人可以选择拉米夫定或阿德福韦酯病情重的的病人可以选择起效快的恩替卡韦，中等经济条件的病人可以选择替比夫定。

第三，应用核苷类（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定）时，不能随意换药、减量、停药，这是核苷类药物产生耐药和停药后反跳的最主要原因。

第四，必须在医生指导下进行监测和随访，定期检查HBV DNA和肝功能。一是为了更好的处理药物的副作用，二是为了及早发现核苷类药物的耐药，尽早处理避免病情反弹或加重。

抗病毒治疗

一、慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者

对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFNα 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。

二、HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者

对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2×ULN 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。对HBV DNA 阳性但低于1×105 拷贝/ml 者，经监测病情3 个月，HBV DNA 仍未转阴，且ALT 异常，则应抗病毒治疗 (III)。

1．普通IFN α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长 (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。

2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年 (I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。

3．拉米夫定100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药(II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。

4．阿德福韦酯10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定(II)。

5．恩替卡韦0.5mg ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。

三、HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者

HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2ULN ，但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4，或G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR 法)，ALT 复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1 年 (I)。

因需要较长期治疗，最好选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBVDNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。

1．普通IFN α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。

2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少1 年 (I)。

3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测3 次 (每次至少间隔6 个月)HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药（II）。

4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯(II)。

5．恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。

四、代偿期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg 阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥105 拷贝/ml，HBeAg 阴性者为HBV DNA ≥104 拷贝/ml，ALT 正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC 的发生。

1．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。无固定疗程，需长期应用。

2．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。无固定疗程，需长期应用。

3．干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。

五、失代偿期乙型肝炎肝硬化患者

治疗指征为HBV DNA 阳性，ALT 正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (Ⅱ)。

对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II－2)。

六、应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg 阳性者，即使HBV DNA 阴性和ALT 正常，也应在治疗前1 周开始服用拉米夫定，每日100 mg ，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。

七、肝移植患者

对于拟接受肝移植手术的HBV 感染相关疾病患者，应于肝移植术前1~3 个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1 周每日800 IU ，以后每周800 IU) ，并根据抗-HBs 水平调整HBIG 剂量和用药间隔 (一般抗-HBs 谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml ，术后半年内最好大于500 mIU/ml) ，但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。

八、其他特殊情况的处理

1．普通IFNα治疗无应答患者经过规范的普通IFNα治疗无应答患者，再次应用普通IFN α治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。

2．强化治疗指在治疗初始阶段每日应用普通IFN α，连续2~3 周后改为隔日或每周3 次的治疗。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐 (Ⅲ)。

3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”， 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I) 并重叠1~3 个月或根据HBV DNA 检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用IFN-α (建议重叠用药1~3 个月)。

4．停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFNα治疗 (III)。

九、儿童患者

12 岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)。

急性乙肝的特点是发病急，病程相对较短，表现与其它消化系统疾病疾病相似，容易误诊误治。与慢性乙肝的区别在于病程一般在六个月以内，乙肝两对半检测的抗HBclgM阳性。如抗HBclgM和抗一HBclgG两者皆为阳性，说明是慢性乙肝或慢性乙肝急性发作。

十、何时适宜抗病毒治疗

慢性乙肝患者抗病毒治疗一定要把握好时机，任何抗病毒药物都有应用指征，在2005年12月发布的“慢性乙肝防治指南”中已进行了详细的规定。好的时机治疗会取得事半功倍的效果，而把握不好机会就会劳民伤财。机会的把握一定要由有经验的专科医师来确定，基本原则是：肝功能正常，B超观察无病变的携带者不适合抗病毒治疗，HBVDNA阳性、ALT大于正常值上限的两倍以上可以考虑应用抗病毒治疗;对已有肝硬化的患者无论其肝功能如何都应该选用抗病毒治疗，具体方案示病情而定。