在HBV治疗中，治疗恩替卡韦耐药最好的方式是在开始的时候就预防耐药的发生，预防耐药的发生有以下两点：
1、 使用强效的抗病毒药物,快速持续抑制病毒载量至不可测水平。病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关，减少耐药发生率首先是减少血液中病毒的数量或者尽可能降低病毒载量。病毒复制越低，发生变异的可能性越小，耐药率的发生也就越低。
2、选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物，也就是需要多个位点同时突变才能产生耐药的药物。1个位点发生变异的几率大概为5万分之一，而3个位点同时发生变异的几率则在一千万分之一左右。在初治患者中，恩替卡韦能强效快速抑制病毒复制、并需要3个以上位点同时突变才能产生耐药，这就是为什么恩替卡韦4年内耐药发生率低于1%的原因。
