淋巴瘤是一种临床进程缓慢的血液系统肿瘤。在新的WHO分型中,小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、脾边缘区细胞淋巴瘤及黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤等均属于惰性淋巴瘤。SLL和FL有相似的特征,即临床进程相对较慢,对化疗敏感性较差,不能获得生存的平台期。既往的临床试验证实,化疗不能改善这类患者的无病生存和总生存。利妥昔单抗(美罗华,CD20)为延长惰性淋巴瘤患者的生存提供了希望。
关于美罗华最早的临床试验是在1993年进行的Ⅰ期试验,这项由美国斯坦福大学发起的剂量递增研究显示,美罗华具有明显的疗效和轻微的毒性。继之大量的临床资料证实,它对于惰性淋巴瘤,尤其是FL具有极好的疗效。现将今年ASCO会议上有关美罗华治疗惰性非霍奇金淋巴瘤的最新进展予以评述。
概 述
长久以来,FL的治疗方法唯有“观察等待”和烷化剂治疗,而在过去的10年中,惰性淋巴瘤的治疗目的已从单纯的缓解症状转变为希望治愈,或者至少获得长期缓解。这是美罗华、大剂量化疗或者两者联合应用而产生的结果。如何通过系统的临床研究针对每一个患者选择最合理化的方案是目前FL治疗的最关键问题。目前的治疗目的为:①获得最大的反应率和最长的反应持续时间;②减少治疗相关并发症和费用;③不影响挽救治疗的疗效;④避免长期不良反应如第二肿瘤发生。
滤泡性淋巴瘤
复发FL的治疗美罗华单药治疗复发FL的临床资料见表1。治疗复发或难治性惰性淋巴瘤的总有效率接近50%,平均有效时间约1年。一项针对有大包块(肿瘤直径≥10 cm)的FL患者的试验结果显示,反应率达56%,中位无进展生存时间为8.1个月。研究表明,这些患者可能需要更大剂量的美罗华。另一项试验对接受美罗华获得客观反应的初治者复发后再次使用美罗华,反应至少持续6个月的患者进行了研究,结果显示,这些患者重新接受美罗华治疗的反应率仍可达40%,治疗相关毒性没有明显增加,而反应持续时间似乎比初次治疗更为持久(反应者的中位无进展生存时间为18个月)。这一有趣的结果可能与再治疗时肿瘤负荷较低有关。美罗华的作用机制有多方面,少数患者可产生耐药,对耐药的患者,可结合白介素-2,以增强抗体依赖的细胞毒反应。
初治FL的治疗
美罗华对复治患者的成功治疗使其研究方向转到初治患者的治疗上。既往化疗的经验是,初治患者的疗效明显好于复治患者(67%对46%,P = 0.0097)。一系列的研究证实了美罗华在初治淋巴瘤中的疗效,但其反应率和反应持续时间均低于化疗后复发的患者。4周美罗华治疗初治FL疗效的一些临床试验结果见表2。
在最近的ASCO会议上,Imrie等报告了美罗华联合CVP化疗(R-CVP组)与单一CVP方案治疗初治FL的疗效。321例患者进入随机化研究,根据FL国际预后指数(FLIPI),大多数患者为中危和高危(126例FLIPI为2,146例FLIPI≥3)。在两个预后组中,R-CVP组的无进展生存时间明显长于单一CVP组。根据国际工作组预后分组、以B症状的和大包块疾病的有无进行分组,也得出相同的结论(表3)。
应用更大剂量的美罗华
大量前期研究结果表明,更大剂量、持续时间更长或重复剂量的美罗华疗效更佳,其原理如下:①疗效反应与血清中美罗华中位水平有关;②治疗结束2个月后,较多患者(104/161例)血清中存在低水平美罗华,6个月后少数患者(13/161例)存在低水平美罗华;③治疗后4个月没有1例反应患者复发,但1年左右患者开始出现复发。这些结果提示,应用更大剂量的美罗华,或延长抗体的应用时间,或维持治疗,可能提高患者的反应率和无进展生存期。
目前,大量的临床试验对更大剂量美罗华治疗或维持治疗的疗效进行了评估。 关于美罗华维持治疗(先每周1次,共4周,然后间隔一段时间继续使用)的Ⅲ期临床研究正在进行中。最大规模的一项试验为瑞士临床癌症研究组的研究,纳入202例患者,151例获得反应者随机接受美罗华维持治疗或不治疗,前者无病生存期显著延长(23个月对12个月,P=0.024)。这种差异在初治患者中尤为明显(36个月对19个月,P=0.009),但总生存期无显著差异。在另一项研究中,先前接受过每周1次,共4周美罗华治疗的缓解或病情稳定的患者被随机分入定期美罗华维持治疗组,或在疾病进展时再使用美罗华治疗组。结果表明,前者的无进展生存期较后者显著延长,但两组总生存期相同。东部肿瘤协作组(ECOG)也在未经治疗的肿瘤负荷小的无症状患者中进行过类似的研究。定期治疗组每12周接受一剂美罗华治疗,再治疗组在疾病进展时接受每周1次,共4次美罗华治疗。表4总结了更大剂量美罗华的研究方案。
其他惰性淋巴瘤
小淋巴细胞淋巴瘤进入美罗华试验的SLL患者的淋巴细胞绝对计数均低于5000/μL,试验结果见表5。复发SLL患者的疗效较差,但初治患者的疗效还比较令人满意。这可能是因为在复发状态下,肿瘤负荷和抗原负荷都较大,可能需要更大剂量的抗体才能获得满意疗效。
淋巴浆细胞样淋巴瘤
淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)的CD20表达较高,为美罗华的应用提供了有效的靶点。早期研究显示,美罗华的反应率可达30%~75%,维持治疗可获得更高的反应率和更持久的反应持续时间。美罗华联合氟达拉滨可获80%的反应率,这些试验结果见表6。
黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤MALT淋巴瘤的临床行为呈现低度恶性,最常见的胃MALT淋巴瘤可能只需要抗生素治疗就能获得缓解,但很多患者可复发并发展为系统播散性疾病。目前,美罗华在这类疾病患者中进行的研究较少。一项Ⅱ期试验纳入初治或复发的结外MALT淋巴瘤患者34例,结果显示,15例获完全反应,10例获部分反应,客观反应率为74%。中位随访12个月后,只有5例复发(其中2例为治疗后迅速复发)。
小 结
美罗华可治疗多种惰性淋巴瘤并获得良好反应,与传统化疗相比能明显改善疗效。一线应用美罗华能获得较高的反应率,将其整合入维持治疗方案能明显改善无进展生存期,这些结果大大改变了既往“观望治疗”的观念。今年ASCO会议上的最新研究结果报告以及今后的研究,将会进一步肯定美罗华对于疾病总生存的长期良好影响
