根据2015AASLD（2015年美国肝病研究协会年会2015-11-13至2015-11-17）会议上展示的SYNERGY研究结果显示，经直接作用抗病毒药物（DAA）短期治疗后未获得持续性病毒学应答的丙型肝炎患者，用sofosbuvir/ledipasvir标准疗法再治疗，治愈的可能性很高。一项相关分析表明，在极短期出现某些耐药突变是很常见的，但这似乎并没有让再治疗应答受到质疑。

无干扰素应用DAAs的治疗方案目前可以治愈超过90%的HCV基因1型感染患者，但研究人员还在继续寻找方便使用且成本较低的方案。针对HCV生命周期多个步骤的联合药物可能会缩短疗程，并降低病毒反弹及耐药风险。

目前获批的丙肝治疗方案的治疗时间通常为12周，尽管8周时间对于易治患者来说疗效不错，而更具挑战性的患者则可能需要24周。一些研究针对较短期的多药方案进行研究，发现6周时间对一些患者来说是适当的，但仅治疗4周时间的大多数患者在治疗后12周不能获得持续性病毒学应答（SVR12）。

其中一项研究是国家健康机构（NIH）SYNERGY试验，评估了各种短期多药方案治疗HCV基因1型感染和早期肝纤维化的患者，致力于通过社会经济危险因素将内部城市人群的用药依从性和治疗完整度最大化。

如同之前的报告，SYNERGY试验的研究对象被分配至6个治疗组，接受吉利德公司的核苷酸HCV NS5B聚合酶抑制剂sofosbuvir加NS4A抑制剂ledipasvir（Harvoni中的药物）单独治疗，或联合试验性HCV蛋白酶抑制剂vedroprevir（前身为GS-9451）、非核苷类聚合酶抑制剂GS-9669或两者组合一起治疗：

12周sofosbuvir/ledipasvir（n=20）：100% SVR12；

6周sofosbuvir/ledipasvir + GS-9669（n=20）：95% SVR12；

6周sofosbuvir/ledipasvir + vedroprevir（n=20）：100% SVR12；

6周sofosbuvir/ledipasvir + vedroprevir（n=50）：76% SVR12；

4周sofosbuvir/ledipasvir + vedroprevir（n=25）：40% SVR12；

4周sofosbuvir/ledipasvir + vedroprevir + GS-9669（n=25）：20% SVR12.

在AASLD会议的分析中，马里兰大学医学院的Eleanor Wilson博士及其同事针对研究早期复发患者的再治疗方案进行了研究。

“短期治疗可以降低成本，并增加了选择，但短期治疗失败的患者进行再治疗时还是需要策略的，”Wilson博士明确指出。

这一单中心2a期临床试验包括34例患者，他们在使用3/4种DAAs短期联合治疗4/6周后均出现了病毒复发。除1例患者外其余所有人之前仅治疗4周时间，其中一半患者接受的是sofosbuvir/ledipasvir加GS-9451治疗，一半患者接受全部4种药物治疗。

研究对象中多数为男性（82%）和非裔美国人（82%），平均年龄为59岁。大多数患者均无轻微肝纤维化（F0-F2），仅1例患者有晚期肝纤维化（F3）。合并感染HIV的患者不纳入研究。超过3/4的患者有难治HCV基因1a型感染。深度测序表明，进行再治疗前有29例（85%）患者有NS4A耐药相关变异（RAVs），其耐药力增加>25倍；然而，仅1例患者出现NS5B RAV，其耐药力很低。

在这一开放标签试验中，所有研究对象均接受sofosbuvir/ledipasvir（400/90mg）单独12周再治疗方案—无肝硬化基因1型患者首次治疗的标准方案。复发与再治疗的平均时间间隔为22周。

研究结果

32例（94%）患者完成12周治疗，其余2例终止研究。

总的SVR12率为91%，1例出现复发。

终止研究的2例患者在意向治疗分析中视为治疗失败，但后来重新参与随访过程，检测不到其HCV病毒载量。

因此，在一项案例分析中，SVR12率提高到97%.

复发患者有NS5A L31M RAV，其病毒量>开始治疗前病毒量的90%，L31M和Y93H RAVs的病毒量>短期治疗后病毒量的99%.

二次复发后，患者持续有显著的L31M和Y93H NS5A，以及新发的少数S282T和V321I NS5B RAVs.

治疗通常是安全的，且耐受性良好，没有患者死亡，1例发生严重不良事件，视为与治疗无关（使用可卡因的一例患者出现胸痛症状）。

基于这些研究发现，研究作者得出结论，“用基于sofosbuvir/ledipasvir的方案进行初始短期治疗后，进行12周的sofosbuvir/ledipasvir再治疗是非常有效的，超过90%的患者都获得SVR12.”

Wilson博士指出，这是首次证明经DAA单独治疗失败的患者进行再治疗会获得高SVR率的研究，另外在什么时间点短期治疗会带来治疗失败的风险还不完全清楚。

在一项SYNERGY相关分析中，NIH免疫调节实验室的Sarah Kattakuzhyfrom博士及其同事更详细地评估了NS5A、NS5B和NS3/4相关RAVs（虽然没有人将HCV蛋白酶抑制剂纳入该研究中）。

他们发现，33例DAA治疗4周后复发的患者中27%有NS5A RAVs，仅3%有NS5B RAVs，30%有NS3/4 RAVs.在首次病毒复发后，上述比例成85%、6%和33%，这表明约60%的患者在短期治疗期间出现了新的NS5A RAVs.大多数患者只有单一的RAV，但一些患者有多达4RAVs.

然而，尽管存在RAVs，sofosbuvir/ledipasvir治疗12周是高度有效的，NS5A RAVs对再治疗结果无显著影响。

“基线突变是超短期治疗应答的一个因素，”研究人员总结道，“从病毒复发起，紧急突变会持续平均22周，保持之余还会不断丰富。然而，用sofosbuvir/ledipasvir标准治疗的再治疗效果不会受到这些RAVs的影响。”

编译自：AASLD 2015：High Cure Rate for People Retreated After Failure of Short Course DAA Therapy.HIVandHepatitis.com，2015.

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