( 一 ) 抗菌药物的概念

1 ．抗菌药物：指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和化学合成的药物。

2 ．抗生素：微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。

( 二 ) 抗菌药物的作用机制

1 ．抑制细菌细胞壁的合成；

2 ．损伤细胞膜的功能，增加细胞膜的通透性；

3 ．抑制蛋白质的合成；

4 ．抑制核酸 (DNA ， RNA) 合成．

( 三 ) 细菌耐药性的概念

遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。

1 ．固有耐药：固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上，具有种属特异性，如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。

2 ．获得耐药：获得耐药性指细菌 DNA 的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因，作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体 DNA 、质粒、转座子等结构基因，也可发生于某些调节基因。

在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。

(1) 染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性；

(2) 可传递的耐药性：可传递耐药性传播的形式有 R 质粒、转座子和整合子；

① R 质粒的转移：细菌中广泛存耐药质粒，质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能力，细菌质粒能在细胞中自我复制，并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。

②转座子介导的耐药性：转座子 (Tn) 又名跳跃基因，是比质粒更小的 DNA 片段，可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。

③整合子与多重耐药：整合子是移动性 DNA 序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位，整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。

( 四 ) 细菌耐药性的生化机制

1 ．产生钝化酶使抗菌药物失效

钝化酶是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的 β - 内酰胺酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的氨基糖苷类钝化酶。

2 ．药物作用靶位的结构和数量改变 -- 抗菌药不易与细菌结合

导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变导致对β - 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。

3 ．抗菌药物的渗透障碍 -- 药物不易进入菌体内

细菌细胞壁的障碍和／或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。如细菌生物被膜是细菌为适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物的杀伤作用。又如细胞膜上微孔缺失时，亚胺培南不能进入胞内而失去抗菌作用。铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他 G 一菌差是该菌对多种抗生素固有耐药的主要原因之一。

4 ．主动外排机制 -- 药物被泵出菌体外

已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。

( 五 ) 细菌耐药性的防治原则

1 ．合理使用抗菌药物

(1) 制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用药，供临床选用抗菌药物参考；

(2) 严格根据适应证选用抗菌药物；

(3) 病人用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药敏试验，作为调整用药的参考；

(4) 按药物的药动学特性，制定合理的用药方案；

(5) 用药疗程应尽量缩短，一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种抗菌药物联合；

(6) 严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药，避免滥用。

2 ．严格执行消毒隔离制度

对耐药菌感染的患者应隔离，防止耐药菌的交叉感染。医务人员应定期检查带菌情况，以免传播医院内感染。

3 ．加强药政管理

(1) 加强细菌耐药性的检测，建立细菌耐药监测网，掌握本地区、本单位重要致病菌和抗菌药物的耐药性变迁资料，及时提供临床信息；

(2) 必须规定抗菌药物凭处方供应；

(3) 农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性；

(4) 细菌耐药性一旦产生后，采用轮休、交替用药，在停用有关药物一段时期后敏感性有可能逐步恢复。

4 ．研发新抗菌药物

根据细菌耐药性的机制及其与抗菌药物结构的关系，改造化学结构，使其具有耐酶特性或易于透入菌体。

寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药物；同时针对耐药菌产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。

5 ．破坏耐药基因

随着细菌基因组研究的进展，人们发现通过破坏耐药基因可使细菌恢复对抗菌药物的敏感性。耐药性质粒在细菌耐药性的产生和传播方面占有重要的地位，可筛选用于人体的质粒消除剂或防止耐药性转移的药物。