1.滴丸成型工艺研究

1.1 滴丸成型工艺条件初选 以滴丸的硬度、圆整度、粘连为评价指标选取最佳条件,将其硬度由软到硬, 外形由圆到不圆, 拖尾由差到好, 粘连由粘到不粘1～5 级。

1.1.1 基质的选择: 根据姜黄素及滴丸剂基质的理化性质特点, 经过大量的预试验, 选择PEG—6000 与PEG—4000 的混合基质, 滴丸成型情况较好。

1.1.2 冷凝液的选择: 经预试验, 单以石蜡为冷凝液滴丸下落速度过快影响成型, 而单以甲基硅油则太慢, 容易造成滴丸的聚集, 选用石蜡与硅油的混合液体( 其高度比约4∶1) 可满足本试验要求。

1.1.3 混合基质的比例: 将PEG—6000 与PEG—4000 按不同比例混合作为基质, 其他条件不变[ 滴制温度为70～80 ℃,滴距5 cm, 冷凝液温度下层( 3.0±1.0) ℃, 上层( 10～15) ℃, 滴速30 滴/min, 基质与药物比例3.0∶1.0] , 观察指标。由实验可知, 合适的比例在2.0∶1.0～1.0∶2.0。

1.1.4 基质与药物的比例: 将姜黄素与基质按不同比例混合制备滴丸, 其他条件固定观察指标。由实验可知,合适的比例范围在2.0∶1.0～4.0∶1.0。

1.1.5 药液温度( 药液滴制时的温度) : 改变药液温度, 其他条件不变。由实验可知, 药液温度偏低, 滴丸在冷凝液中冷凝快, 易拖尾, 且滴制困难; 药液温度偏高, 在冷凝液中冷却不足, 硬度与圆整度不好, 容易粘连, 故最佳温度宜在70～80 ℃。

1.1.6 冷凝液温度对成型的影响: 本试验采用梯度冷却, 改变上层冷凝液温度, 下层用冰水浴冷却。其他条件不变。实验结果表明, 冷凝液温度过低, 滴丸还没来得及收缩就冷却了, 圆整度差; 温度过高, 则冷却不足, 硬度不好, 容易粘连, 最佳温度宜在10～15 ℃.

1.1.7 滴距( 滴管口与冷凝液面之间的距离) 的选择: 改变滴距, 其他条件不变。实验结果表明, 滴距过小, 滴丸来不及收缩圆整度差; 滴距过大则容易造成扁型或跌散成小丸。本试验选择滴距为5 cm。

1.1.8 滴速对成型的影响: 其他条件保持不变, 仅改变滴速。由实验可知, 滴速过快, 容易成扁形, 圆整度不好且易粘连。本试验选择滴速30 滴/min 滴丸成型最佳.

1.2 滴丸成型工艺研究

根据以上实验, 选定药液温度、基质与药物的比例、混合基质PEG—6000 与PEG—4000 的比例3 因素, 每个因素选3 个水平设计水平表。根据 拟定了L9( 34) 9 次试验, 制得滴丸样品。按照药典方法测定样品的丸重差异及其变异系数, 并用10 分制对其包括滴丸成型性、硬度、圆整度和色泽在内的外观质量评分。每个试验取20 丸用电子天平精密测定每个丸重Mi, 及求得平均丸重M, 根据公式计算丸重差异系数; 溶散时限按《中国药典》2005 年版一部( 附录A) 崩解时限检查法检查, 取每次试验样品6 粒, 分别置于LB—2B 型崩解时限测定仪中进行检查。从直观分析可知, 若选用各因素不同水平, 则以滴丸丸重变异系数最小、溶散时限最短外观质量分值最高为最佳搭配。3 个指标下可供选择的最佳条件: 因素主次: 丸重变异系数(B>A>C) , 溶解时限(B>A>C) , 外观质量(B>A=C) ; 最佳工艺搭配: 丸重变异系数(A3B3C3) , 溶解时限(A3B3C3) , 外观质量(A3B3C3) 。从方差分析结果可知, 因素B 对丸重变异系数、溶散时限及外观质量影响最大, 而其他因素影响较小。选择指标中两个或两个以上均为较佳的工艺条件, 得优选工艺为A2B3C3, 即基质中PEG—4000 ∶6000 为1∶1, 基质与药物比例为4∶1, 药液温度为80 ℃。