肥胖是一种常见的能量代谢性疾病，即机体能量的摄人大于消耗，导致机体内脂肪组织总量的过度积累及异位分布。肥胖的发生是遗传和环境相互作用的结果。

在肥胖率不断攀升的近几十年，环境因素的巨大变化或许比人类遗传背景的改变更突出，在高脂、高糖、高能量食品摄入持续增加的同时，人们日常的工作和生活习惯持续地趋向于能量消耗降低和静态活动时间增加的方式，机体在长期能量摄人大于消耗的作用下，导致肥胖发生和肥胖程度的加重。

但是，遗传因素决定个体对环境变化的易感性，足肥胖产牛的内在基础，即环境改变最终通过影响基因表达调控而发挥作用。家系和双生子研究表明，在肥胖发牛巾遗传因素占 40% -70%.所以，探讨遗传易感性如何调节能量代谢和身体脂肪，对于认识肥胖发生的分子基础及病理牛理机制有重要意义。

肥胖的分子生物学研究最早可以追溯到 1994 年 Zhang 等利用定位克隆技术首次成功克隆了小鼠的瘦素 （LEP） 基因和人类的同源序列。随着分子生物学技术的迅猛发展，肥胖遗传因素的研究历经了候选基因法、连锁分析、全基因组关联研究 （genome-wide association study，（GWAS） 等时代。

但候选基因法和连锁分析寻找肥胖相关基因的收效甚微；GWAS 至今也只能解释很少一部分肥胖的遗传度本研究将结合分子生物学技术的发展应用，医学教|育网搜集整理系统梳理肥胖遗传学研究的发展历程，指出今后研究肥胖遗传易感性的主要方向，以期为广大读者提供借鉴和参考。

一、肥胖的单基因研究

早期的遗传学研究使用候选基因研究和全基因组连锁分析两大主要研究方法，从单基因的角度对肥胖的致病基因进行探索，但仅有少数基因得到证实。候选基因研究设计简单，比较容易收集样本，能识别出微效基因，可以排除不相关的位点，是寻找真正与疾病相关的遗传标记或致病基因的必要步骤。

但这种方法需要在研究之前构建假设，且仅限于在已知基因内寻找疾病易感位点，在发现新的致病基因方面则显得无能为力。全基因组连锁分析适用于研究致病性高、数量少的遗传变异，主要应用于发现单基因疾病的致病基因；而研究复杂疾病的微效基因突变发现的信息量非常有限，且结果的重复性较差。

通过连锁分析在染色体上的定位通常比较粗，后期还需大量研究才能精细定位出突变位点，进而为候选基因研究提供参考。

迄今为止，已经鉴定出 20 多种人类单基因肥胖（monogenic obesity）的致病基因。所谓单基因肥胖，是指由 1 个单一基因的突变或缺失而导致的肥胖，特点是早发性的极度肥胖，表型个体出生后 2-3 周即开始表现嗜食和体重增加，在 10 岁以前出现体重明显增加，成年后 BMl 一般都大于 40 kg/m2.

已知的单基因肥胖大致可分为 3 类：（1） 由在下丘脑的瘦素一黑皮质素能量平衡系统巾起作用的基因突变导致的肥胖，如 LEP 基因、瘦素受体（LEPR 基因、黑皮质素 4 受体（MC4R）基因、PCSKI 基因和 POMC 基因，这 5 个基因与人的食欲及体重调节有关。（2） 在下丘脑发育过程中发挥作用的基因突变所导致的肥胖，如 SIMI、BDNF、NTRK2 等基因。

（3） 肥胖作为综合征的部分表型出现，如 Prader-Willi 综合征 （PWS）、Bardet-Biedl 综合征 （BBS）、Cohen 综合征和 Alstrom 综合征等。在约 30 多种综合征中，肥胖都与智力迟缓、先天性器官缺陷、肢端或者面部发育异常或内分泌功能异常一起，作为这些综合征的特征性表型之一。

二、肥胖的全基因组关联研究 （GWAS）

由单基因突变引起的极重度肥胖在人群巾比例极低，已发现的这些单基因肥胖的致病基因也只能解释不到 5% 的严重肥胖。绝大多数肥胖属于多基因作用模式。

GWAS 正是研究复杂性疾病的一种有效策略，它利用高通量基因芯片技术，检测研究个体遍布全基因组的数以百万计的单核苷酸多态性 （SNP），进而在全基因组水平上进行大样本人群的关联分析，发现与疾病及表型相关的阳性位点，然后将此阳性位点在独立的样本巾进行反复验证，从而为后续的基因表达和功能研究奠定基础。

通过 GWAS 发现的含有意义突变的基因可能成为新的候选基因。

GWAS 的出现极大地加快了发现肥胖相关基因的步伐，它在人类肥胖研究领域的应用可分为 4 个阶段。第一阶段始于 2007 年 Science 首次报道的与普通人群肥胖相关的可靠候选基因 —— 体脂和肥胖相关（FTO）基因。最初研究者是在 2 型糖尿病的 GWAS 中发现 FTO 基因与 2 型糖尿病的关联在控制 BMI 后消失，从而意外地发现 FTO 基因与肥胖相关。

此后，FTO 基因变异与 BMI 及肥胖的关联陆续在不同种族人群中得到验证。第二阶段是 2008 年通过对 7 项研究近 17 000 例白种人的 Meta 分析，发现 MC4R 基因变异与肥胖存在关联，同时与 BMI 和腰围评价的体脂分布都存在关联。

这是 Meta 分析首次被应用于多项 GWAS 的合作研究，可以增加检验效能，解决多重检验的假阳性问题。第三阶段是美国最大的人体测量学性状遗传研究 （Genetic Investigation of ANthropometric Traits，GIANT） 协会组织成立以集中有人体测量学性状的 GWAS.

2009 年初 Nat Genet 连续报道了 3 项相关研究结果。一项汇集了 15 项 GWAS 的大规模 Meta 分析和一项包括 GIANT 样本在内的独立 GWAS（两项研究样本量均超过 32000 名），共发现 10 个新的肥胖基因 （TMEM18、SH2B1、NEGR1、GNPDA2、MTCH2、BDNF、FAIM2、KCTD15、SEC16B 和 ETV5），其变异与 BMI 在全基因组水平存在关联。

第三项研究针对早发严重肥胖者，发现 MAF 基因变异与病态肥胖有关联。在此期间，科学家不再满足于仅以 BMI 为表型研究肥胖基因，开始关注以体脂分布为肥胖表型的（GWAS.结果证实，FTO 基因及 MC4R 基因与中心性肥胖同样存在关联，并发现调整 BMI 后，TFAP2B、M.SRA 和 NRXN3 与腰围相关，LYPLAL1 仅与女性腰臀比相关。

第四阶段，GIANT 联合其他团队进一步扩大样本量以发现更微效及低频的位点。一项汇集近 25 万名受试者的 Meta 分析，共发现了 32 个与 BMI 相关的基因位点，其中 18 个是新位点；另一项以调整 BMI 后的腰臀比来评价肥胖，样本量 77 000 名，新发现基因位点 13 个，尤其在女性中关联强于刃性。

最新报道的一项针对人体测量指标（身高、BMI 和腰臀比）的全基因组 Meta 分析汇集了 26 万余名白人，发现了 7 个新的肥胖基因 （HNF4G、RPTOR、GNAT2、MRPS33P4、ADCY9、HS6ST3 和 ZZZ3）。

上述研究均集巾于欧洲成年人。与此同时，在欧洲儿童青少年、亚洲、非洲等不同人种和不同地区中也相继报道了肥胖相关的 GWAS 结果。目前为止，在 GWAS 已发现的与肥胖相关的位点中，在全基因组水平 （P<5×10 -8） 与 BMI 存在关联的位点有 39 个，与腰臀比相关的位点有 14 个。

三、肥胖遗传易感性研究的新策略

经过候选基因研究、全基因组连锁分析和 GWAS 三个阶段的发展，迄今发现与肥胖相关的基因或染色体区域已达 200 多个，但这些基因位点大部分位于内含子或基因间的非编码区，其功能鉴定比较困难，所能解释的肥胖效应远不如预期的高。

对于剩余的尚无法解释的遗传度，需要采用新的研究策略，包括寻找其他的基因组结构变异或更低频率的突变、基因一基因和基因一环境交互作用、表观遗传修饰及表达调控等。

1.拷贝数变异 （copy number variations，CNV）：CNV 是基因组结构变异的重要组成部分。2004 年，研究意外发现，正常个体间部分基因的拷贝数存在差异，CNV 是指 DNA 片段存在大小范围从 kb 至 Mh 的亚微观突变，主要包括缺失、嵌入、复制和复合多位点变异，常位于端粒、着丝点和异染色质等富含可重复序列的位置。

CNV 位点的突变率远高于 SNP.目前研究较多的是位于 16 号染色体 16p11.2 的 CNV，该部位的片段缺失可引起严重肥胖，而重复序列则导致成人和儿童低体重。随着分子生物学技术的发展，CNV 正在成为新的研究热点。

2.低频和罕见突变：目前 GWAS 所研究的 SNP 变异频率多在 5% 以上，由于这些变异所能解释的肥胖效应十分有限，所以推测一些频率较低的变异 （1%-5%） 或罕见变异 （<1%） 可能对肥胖发生风险的影响更为重要。低频率和罕见变异与疾病的易感性有关，可用于预测复杂疾病。

新兴的二代测序技术可用于发现这些低频的变异。由于消瘦和肥胖同样是稳定可遗传的性状，所以同时对严重肥胖和消瘦的极端病例进行测序可能更有利于寻找影响体重的基因。但高通量测序存在的问题是，产生的大量信息使得在分析单个变异与疾病关联时的检验效能将大大降低，所以还需发展新的统计分析策略以检验多个遗传变异的累积效应。

另外，经过二代测序的样本并非每个变异都能被发现，发现的变异必须进行仔细地过滤以找到真正的致病突变，同时还须进行后续的基因功能验证。

3.基因 - 基因和基因 - 环境交互作用：肥胖的发生是由多基因、多环境因素共同作用的结果。但多个基因之间的相互作用如何？环境因素如何通过基因发生作用？或者不同基因型个体对环境因素的反应是否相同？目前，对这种基因变异与环境因素相互作用的研究还较少。

尤其儿童青少年处于动态成长过程中，能量摄入、行为方式等随成长而变化，因此，这方面的研究特别依赖于长期纵向的随访研究。研究基因一基因和基因一环境交互作用及其对肥胖发生风险和发展进程的影响，有助于揭示肥胖的病因和发生机制。

4.基因的表观遗传修饰：表观遗传修饰在人类肥胖发病中的作用尚不清楚。目前发现孕期营养不良、宫内生长受限、父代高脂饮食、营养过剩、相对活动减少等环境因素通过表观遗传修饰改变基因的表达，最后可形成肥胖表型。表观基因组在发育、生长和衰老过程巾存在着一个动态变化的过程，而且具有高度的组织特异性。

肥胖的发生主要与巾枢神经系统调控有关，但脑组织一般难以在研究中获得。英国研究人员通过检测脐带组织 DNA 甲基化水平，发现随着 DNA 甲基化水平的升高，儿童期的体脂含量和体脂百分比也升高，说明出生时检测 DNA 甲基化可以预测以后肥胖及相关疾病的发生风险。

随着外周血白细胞 DNA 甲基化检测技术的发展和应用，人类肥胖相关的表观遗传学研究也将成为重要的研究方向。

5.microRNA 调控基因表达：成熟 microRNA（miRNA） 是一类小分子非编码 RNA，主要通过与靶 mRNA 的 3‘- 非翻译区 （UTR）、5’-UTR 和编码区域的碱基互补配对抑制靶 mRNA 翻译，在转录后水平调控靶基因表达。一个 miRNA 分子能够与数百个功能各异的靶 mRNA 相结合而发挥基因表达调节作用，也可以通过几个 miRNA 的组合来精细调控某个基因的表达。

目前，已发现多个 miRNA 分子在脂肪组织分化和脂肪细胞生成过程巾发挥作用。动物研究发现两种 microRNA 分子（miR-103/107）的上调表达可能是导致肥胖和 2 型糖尿病的胰岛素信号转导功能紊乱的关键，沉默这两种 miRNA 可改善肥胖老鼠的全身脂肪量和葡萄糖敏感性，提示这两种分子可能是 2 型糖尿病和肥胖药物研究的新靶标。

对 50 名肥胖和非肥胖者的网膜组织、皮下组织及外周血 miRNA 水平的比较研究显示，肥胖和非肥胖组间网膜脂肪组织 miR-17-5p 和 miR-132 的差异可以表现在外周血中，表明 miRNA 具有作为脂肪组织生物标志物的潜在价值。

但是限于 miRNA 在物种间具有高度的保守性、时序性和组织特异性，动物研究发现的 miRNA 是否可以外推到人，外周血中的 miRNA 是否可以反映相应组织中的水平尚需要大量研究予以证实。

四、开展中国儿童肥胖遗传易感性研究的必要性

肥胖已成为影响人口健康的重大公共卫牛问题。我国正处于社会经济营养转型期，肥胖正以惊人的速度上升。1985-2010 年的 25 年间，学生超重与肥胖的发生呈爆发式增长，至今增长速度仍处在较高水平。

肥胖具有明显的种族差异性。在同等 BMI 情况下，包括中国在内的亚裔人种比白种人具有更多的体脂肪量，并更易积聚于腹部，即以腹型肥胖为主。而腹型肥胖较四肢型肥胖罹患糖尿病、心血管疾病，或因肥胖死亡的风险相对较高。

鉴于不同人群的遗传背景不同，生活环境和行为习惯各异，肥胖的病因和发生机制也各有特点，所以研究具有中国人特点的肥胖相关基因及分子作用机制，对肥胖的干预和防治具有重要意义。

对复杂疾病遗传易感性的研究应强调疾病诊断的明确或表型的单一准确。

由于长期肥胖容易并发糖尿病和心血管代谢危险因素，所以在儿童青少年中研究肥胖的遗传易感性具有明显优势：儿童时期疾病表型单一，不易受其他慢性病的干扰，诊断易于明确；儿童受环境修饰作用相对于成人小，通过前瞻性随访可以自然观察肥胖相关基因的外显率，通过营养、运动干预研究可以观察不同基因型儿童的外显率是否可以被抑制；发现儿童肥胖的遗传易感标记后，可以更好地用于预测成年肥胖及相关代谢异常，有利于实现肥胖的早期干预。

近年来，大样本的巾国人群的疾病表型和生物标本库陆续建立，为开展具有中国人群特征的疾病遗传易感性研究提供了基础平台。相信不久的未来，基于巾国成年和儿童人群特征的肥胖遗传易感性研究将有突破性成果。

五、展望

人类肥胖的遗传因素及作用于肥胖表型的机制错综复杂，目前已知的肥胖相关基因及变异犹如冰山一角，多数肥胖患者的致病基因及分子作用机制仍未阐明。

随着分子生物学技术和遗传统计分析技术的发展，除了在基因一基因互作和基因一环境互作领域的研究，肥胖遗传易感性的研究将会更多地关注拷贝数变异、低频率变异和罕见变异、表观遗传改变及表达调控。而在人群研究对象的选择方面，由于越来越强调肥胖表型的单一明确，儿童队列必将成为研究肥胖遗传易感性的最佳选择。